Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các biến thể mới trong gen PRDX6 và nguy cơ tổn thương phổi cấp tính sau chấn thương nghiêm trọng
Tóm tắt
Peroxiredoxin 6 (PRDX6) tham gia vào việc điều chỉnh phản ứng oxi hóa của tế bào và được cho là có khả năng bảo vệ chống lại tổn thương do tác nhân oxi hóa. Thông tin về sự biến đổi di truyền trong gen PRDX6 và mối liên hệ của nó với tổn thương phổi cấp tính (ALI) còn rất ít. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã giải mã gen PRDX6 để khám phá các biến thể phổ biến và kiểm tra mối liên hệ với ALI sau chấn thương nghiêm trọng. Để kiểm tra mức độ biến đổi trong gen PRDX6, chúng tôi đã tiến hành giải trình tự trực tiếp các vùng UTR đầu 5', exon, intron và vùng UTR cuối 3' trong 25 trường hợp và nhóm đối chứng người Mỹ gốc Phi và 23 trường hợp và nhóm đối chứng người Mỹ gốc Âu (được chọn từ một nghiên cứu đoàn hệ chấn thương nghiêm trọng), qua đó phát hiện 80 SNP. Mô hình hóa in silico được thực hiện bằng cách sử dụng Patrocles và Hệ thống Tìm kiếm Yếu tố Phiên mã (TESS). Ba mươi bảy SNP mới và SNP đánh dấu đã được kiểm tra mối liên hệ với ALI so với nhóm đối chứng có nguy cơ ICU nhưng không phát triển ALI trong một nghiên cứu đoàn hệ gồm 259 đối tượng người Mỹ gốc Phi và 254 đối tượng người Mỹ gốc Âu đã được nhập viện vào ICU vì chấn thương nghiêm trọng. Việc giải mã lại ở những bệnh nhân nghiêm trọng cho thấy 43 SNP mới không được báo cáo trước đó. Các vùng mã hóa không cho thấy sự biến đổi nào phát hiện được, điều này ghi nhận sự bảo tồn của protein. Phân tích haplotype khối cho thấy tỷ lệ tái tổ hợp trong gen dường như thấp ở cả người da trắng và người Mỹ gốc Phi. Một số SNP mới dường như có khả năng có tác động chức năng thông qua mô hình in silico. Phân tích Chi2 về tỷ lệ ALI và kiểu gen không cho thấy mối liên hệ đáng kể nào giữa các SNP trong nghiên cứu này và ALI. Phân tích haplotype không tiết lộ bất kỳ mối liên hệ nào ngoài phân tích SNP đơn. Nghiên cứu này đã phát hiện các SNP mới trong gen PRDX6 và các vùng lân cận 5' và 3' của nó thông qua giải trình tự trực tiếp. Không tìm thấy mối liên hệ nào giữa các SNP này và ALI, có thể do kích thước mẫu nhỏ, chỉ đủ để phát hiện các yếu tố rủi ro tương đối từ 1,93 trở lên. Các nghiên cứu tương lai có thể tập trung vào vai trò của biến thể di truyền PRDX6 trong các bệnh khác, nơi mà stress oxi hóa được nghi ngờ.
Từ khóa
#Peroxiredoxin 6 #tổn thương phổi cấp tính #SNP #gen #chấn thương nghiêm trọngTài liệu tham khảo
Neff M, Rubenfeld G: Clinical Epidemiology of Acute Lung Injury. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2001, 22: 237-246. 10.1055/s-2001-15781.
Rubenfeld GD: Epidemiology of acute lung injury. Critical Care Medicine. 2003, 31: S276-84. 10.1097/01.CCM.0000057904.62683.2B.
Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, Lamy M, Legall JR, Morris A, Spragg R: The American European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trials coordination. Am J Resp Crit Care Med. 1994, 149: 818-824.
Gunther A, Walmrath D, Grimminger F, Seeger W: Pathophysiology of Acute Lung Injury. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2001, 22: 247-258. 10.1055/s-2001-15782.
Moss M, Mannino DM: Race and gender differences in acute respiratory distress syndrome deaths in the United States: an analysis of multiple-cause mortality data (1979-1996). Critical Care Medicine. 2003, 30: 1679-1685.
Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB: Activation of the antioxidant enzyme 1-CYS peroxiredoxin requires glutathionylation mediated by heterodimerization with πGST. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004, 101: 3780-3785. 10.1073/pnas.0400181101.
Schremmer B, Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB: Peroxiredoxins in the lung with emphasis on peroxiredoxin VI. Sub-cellular Biochemistry. 2007, 44: 317-344. 10.1007/978-1-4020-6051-9_15.
Rhee GS, Chae HZ, Kim K: Peroxiredoxins: A historical overview and speculative preview of novel mechanisms and emerging concepts in cell signaling. Free Radical Biology & Medicine. 2005, 38: 1543-1552. 10.1016/j.freeradbiomed.2005.02.026.
Manevich Y, Sweitzer T, Pak JH, Feinstein SI, Muzykantov V, Fisher AB: 1-Cys peroxiredoxin overexpression protects cells against phospholipid peroxidation-mediated membrane damage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002, 99: 11599-604. 10.1073/pnas.182384499.
Christie JD, Ma SF, Aplenc R, Li M, Lanken PN, Shah CV, Fuchs B, Albelda SM, Flores C, Garcia JGN: Variation in the myosin light chain kinase gene is associated with development of acute lung injury after major trauma. Critical Care Medicine. 2008, 36: 2794-2800. 10.1097/CCM.0b013e318186b843.
Shah CV, Localio AR, Lanken PN, Kahn JM, Bellamy S, Gallop R, Finkel B, Gracias VH, Fuchs BD, Christie JD: The impact of development of acute lung injury on hospital mortality in critically ill trauma patients. Critical Care Medicine. 2008, 36: 2309-2315. 10.1097/CCM.0b013e318180dc74.
Meyer NJ, Li M, Feng R, Bradfield J, Gallop R, Bellamy S, Fuchs BD, Lanken PN, Albelda SM, Rushefski M, Aplenc R, Abramova H, Atochina Vasserman EN, Beers MF, Calfee CS, Cohen MJ, Pittet JF, Christiani DC, O'Keefe GE, Ware LB, May AK, Wurfel MM, Hakonarson H, Christie JD: ANGPT2 Genetic Variant is Associated with Trauma-Associated Acute Lung Injury and Altered Plasma Angiopoietin-2 Isoform Ratio. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2011
Kruglyak L, Nickerson DA: Variation is the spice of life. Nature Genetics. 2001, 27: 234-236. 10.1038/85776.
De Bakker PIW, Yelensky R, Pe'er I, Gabriel SB, Daly MJ, Altshuler D: Efficiency and Power in Genetic Association Studies. Nature Genetics. 2005, 37: 1217-1223. 10.1038/ng1669.
De La Vega FM, Lazaruk KD, Rhodes MD, Wenz MH: Assessment of two flexible and compatible SNP genotyping platforms: Taqman SNP genotyping assays and the SNPlex genotyping system. Mutation Research. 2005, 573: 111-135.
Schug J, Overton GC: TESS: Transcription Element Search Software on the WWW. Technical Report CBIL-TR-1997-1001-v0.0. Computational Biology and Informatics Laboratory School of Medicine University of Pennsylvania. 1997, [http://www.cbil.upenn.edu/tess]
The ENCODE Project Consortium: Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature. 2007, 447: 799-816. 10.1038/nature05874.
Hiard S, Charlier C, Coppieters W, Georges M, Baurain D: Patrocles: a database of polymorphic miRNA-mediated gene regulation in vertebrates. Nucleic Acids Research. 2010, D640-D651.
Xie X, Lu J, Kulbokas EJ, Golub TR, Mootha V, Lindblad-Toh K, Lander ES, Kellis M: Systematic discovery of regulatory motifs in human promoters and 3' UTRs by comparison of several mammals. Nature. 2005, 434: 338-345. 10.1038/nature03441.
Lewis BP, Burge CB, Bartel DP: Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets. Cell. 2005, 120: 15-20. 10.1016/j.cell.2004.12.035.
Menashe I, Rosenberg PS, Chen BE: PGA: Power calculator for case-control genetic association analyses. BMC Genetics. 2008, 9: 36-
Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, Moore JM, Roy J, Blumenstiel B, Higgins J, DeFelice M, Lochner A, Faggart M, Liu-Cordero SN, Rotimi C, Adeyemo A, Cooper R, Ward R, Lander ES, Daly MJ, Altshuler D: The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002, 296: 2225-2229. 10.1126/science.1069424.
Barrett JC, Fry B, Maller J, Daly MJ: Haploview: Analysis and visualization of ld and haplotype maps. Bioinformatics. 2005, 21: 263-265. 10.1093/bioinformatics/bth457.
Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, Moore JM, Roy J, Blumenstiel B, Higgins J, DeFelice M, Lochner A, Faggart M, Liu-Cordero SN, Rotimi C, Adeyemo A, Cooper R, Ward R, Lander ES, Daly MJ, Altshuler D: The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002, 296: 2225-2229. 10.1126/science.1069424.
Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, Maller J, Sklar P, de Bakker PI, Daly MJ, Sham PC: Plink: A tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. American Journal of Human Genetics. 2007, 81: 559-575. 10.1086/519795.
Chowdhury I, Mo Y, Gao L, Kazi A, Fisher AB, Feinstein SI: Oxidant Stress Stimulates Expression of the Human Peroxiredoxin 6 (Prdx6) Gene by a Transcriptional Mechanism Involving an Antioxidant Response Element. Free Radical Biology and Medicine. 2009, 46: 146-153. 10.1016/j.freeradbiomed.2008.09.027.
Wang Y, Feinstein SI, Fisher AB: H2O2-dependent Hyperoxidation of Peroxiredoxin 6 (Prdx6) Plays a Role in Cellular Toxicity via Up-regulation of iPLA2. Journal of Cellular Biochemistry. 2008, 104: 1274-1285. 10.1002/jcb.21703.
Lukosz M, Jakob S, Büchner N, Zschauer T, Altschmied T, Haendeler J: Antioxidants & Redox Signaling. 2010, 12: 713-742.
Laird PW: Principles and Challenges of Genome-wide DNA Methylation Analysis. Nature Reviews Genetics. 2010, 11: 191-203.
The 1000 Genomes Project Consortium: A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010, 467: 1061-1073. 10.1038/nature09534.
Lim LP, Glasner ME, Yekta S, Burge CB, Bartel DP: Vertebrate microRNA Genes. Science. 2003, 299: 1540-10.1126/science.1080372.
Ho JN, Lee SB, Lee SS, Yoon SH, Kang GY, Hwang SG, Um HD: Phospholipase A2 activity of peroxiredoxin 6 promotes invasion and metastasis of lung cancer cells. Molecular Cancer Therapuetics. 2010, 9 (4): 825-32. 10.1158/1535-7163.MCT-09-0904.
Moscow JA, Fairchild CR, Madden MJ, Ransom DT, Wieand HS, O'Brien EE, Poplack DG, Cossman J, Myers CE, Cowan KH: Expression of anionic glutathione-S-transferase and P-glycoprotein in human tissues and tumors. Cancer Research. 1989, 49 (6): 1422-1428.
The pre-publication history for this paper can be accessed here:http://www.biomedcentral.com/1471-2350/12/77/prepub