Tín hiệu Notch là một yếu tố điều tiết quan trọng trong phản ứng của tế bào T CD4+ đồng loại dẫn đến bệnh ghép chống chủ

Blood - Tập 117 - Trang 299-308 - 2011
Yi Zhang1,2, Ashley R. Sandy3,4, Jina Wang1,2,5, Vedran Radojcic2,4, Gloria T. Shan4, Ivy T. Tran4, Ann Friedman4, Koji Kato1,2, Shan He1,2, Shuaiying Cui1,2, Elizabeth Hexner6, Dale M. Frank7, Stephen G. Emerson8, Warren S. Pear7,9, Ivan Maillard2,4,10
1Bone Marrow Transplantation Program, University of Michigan, Ann Arbor, MI
2Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI
3Graduate Program of Immunology, University of Michigan, Ann Arbor, MI
4Center for Stem Cell Biology, Life Sciences Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI
5Department of Urology, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai, China
6Department of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA
7Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA
8Haverford College, Haverford, PA
9Abramson Family Cancer Research Institute, Institute of Medicine and Engineering, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA
10Department of Cell and Developmental Biology, University of Michigan, Ann Arbor, MI

Tóm tắt

Tóm tắt Bệnh ghép chống chủ (GVHD) vẫn là rào cản chính đối với sự thành công của việc cấy ghép tế bào gốc huyết học đồng loại (HSCT). GVHD được gây ra bởi tế bào T của người hiến tặng, gây tổn thương mô chủ qua nhiều cơ chế viêm khác nhau. Sự chặn đứng các phân tử hiệu ứng riêng lẻ có hiệu quả hạn chế trong việc kiểm soát GVHD. Ở đây, chúng tôi báo cáo rằng tín hiệu Notch là một điều tiết mạnh mẽ quá trình hoạt hóa, biệt hóa và chức năng của tế bào T trong GVHD cấp tính. Việc ức chế tín hiệu Notch kinh điển trong tế bào T của người hiến tặng đáng kể đã làm giảm độ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong của GVHD trong các mô hình chuột của HSCT đồng loại. Mặc dù các tế bào T thiếu Notch đã tăng sinh và mở rộng phản ứng với alloantigens trong cơ thể, nhưng khả năng sản xuất interleukin-2 và cytokine viêm của chúng là khiếm khuyết, và cả tế bào T CD4+ và CD8+ đều không thể tăng cường các phân tử hiệu ứng chọn lọc. Việc ức chế Notch đã giảm tích lũy tế bào T phản ứng đồng loại trong ruột, một cơ quan mục tiêu chính của GVHD. Tuy nhiên, các tế bào T CD4+ phản ứng đồng loại thiếu Notch vẫn giữ được tiềm năng cytotoxic đáng kể và hoạt tính chống bạch cầu, dẫn đến việc cải thiện tỷ lệ sống sót tổng thể của người nhận. Những kết quả này xác định Notch như một điều tiết mới thiết yếu của phản ứng tế bào T CD4+ bệnh lý trong GVHD cấp tính và gợi ý rằng tín hiệu Notch trong tế bào T nên được nghiên cứu như một mục tiêu điều trị sau HSCT đồng loại.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Ferrara, 2009, Graft-versus-host disease., Lancet, 373, 1550, 10.1016/S0140-6736(09)60237-3 Socie, 2009, Acute graft-versus-host disease: from the bench to the bedside., Blood, 114, 4327, 10.1182/blood-2009-06-204669 Welniak, 2007, Immunobiology of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation., Annu Rev Immunol, 25, 139, 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141606 Zeiser, 2006, Acute graft-versus-host disease-challenge for a broader application of allogeneic hematopoietic cell transplantation., Curr Stem Cell Res Ther, 1, 203, 10.2174/157488806776956896 Wu, 2006, Induction of tumor immunity following allogeneic stem cell transplantation., Adv Immunol, 90, 133, 10.1016/S0065-2776(06)90004-2 Das, 2009, Interleukin-23 secretion by donor antigen-presenting cells is critical for organ-specific pathology in graft-versus-host disease., Blood, 113, 2352, 10.1182/blood-2008-08-175448 Yi, 2009, Reciprocal differentiation and tissue-specific pathogenesis of Th1, Th2, and Th17 cells in graft-versus-host disease., Blood, 114, 3101, 10.1182/blood-2009-05-219402 Murphy, 1998, Differential effects of the absence of interferon-gamma and IL-4 in acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation in mice., J Clin Invest, 102, 1742, 10.1172/JCI3906 Yang, 1998, Donor-derived interferon gamma is required for inhibition of acute graft-versus-host disease by interleukin 12., J Clin Invest, 102, 2126, 10.1172/JCI4992 Kappel, 2009, IL-17 contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease., Blood, 113, 945, 10.1182/blood-2008-08-172155 Schmaltz, 2001, Differential use of Fas ligand and perforin cytotoxic pathways by donor T cells in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia effect., Blood, 97, 2886, 10.1182/blood.V97.9.2886 Graubert, 1997, Perforin/granzyme-dependent and independent mechanisms are both important for the development of graft-versus-host disease after murine bone marrow transplantation., J Clin Invest, 100, 904, 10.1172/JCI119606 Kopan, 2009, The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation mechanism., Cell, 137, 216, 10.1016/j.cell.2009.03.045 Maillard, 2004, Mastermind critically regulates Notch-mediated lymphoid cell fate decisions., Blood, 104, 1696, 10.1182/blood-2004-02-0514 Osborne, 2007, Notch signalling during peripheral T-cell activation and differentiation., Nat Rev Immunol, 7, 64, 10.1038/nri1998 Amsen, 2009, The different faces of Notch in T-helper-cell differentiation., Nat Rev Immunol, 9, 116, 10.1038/nri2488 Sandy, 2009, Notch signaling in the hematopoietic system., Expert Opin Biol Ther, 9, 1383, 10.1517/14712590903260777 Radtke, 2010, Notch signaling in the immune system., Immunity, 32, 14, 10.1016/j.immuni.2010.01.004 Amsen, 2004, Instruction of distinct CD4 T helper cell fates by different notch ligands on antigen-presenting cells., Cell, 117, 515, 10.1016/S0092-8674(04)00451-9 Tu, 2005, Notch signaling is an important regulator of type 2 immunity., J Exp Med, 202, 1037, 10.1084/jem.20050923 Tanigaki, 2004, Regulation of alphabeta/gammadelta T cell lineage commitment and peripheral T cell responses by Notch/RBP-J signaling., Immunity, 20, 611, 10.1016/S1074-7613(04)00109-8 Amsen, 2007, Direct regulation of Gata3 expression determines the T helper differentiation potential of Notch., Immunity, 27, 89, 10.1016/j.immuni.2007.05.021 Yvon, 2003, Over expression of the Notch ligand, Jagged-1 induces alloantigen-specific human regulatory T cells., Blood, 102, 3815, 10.1182/blood-2002-12-3826 Mukherjee, 2009, Regulation of T cell activation by Notch ligand, DLL4, promotes IL-17 production and Rorc activation., J Immunol, 182, 7381, 10.4049/jimmunol.0804322 Minter, 2005, Inhibitors of gamma-secretase block in vivo and in vitro T helper type 1 polarization by preventing Notch upregulation of Tbx21., Nat Immunol, 6, 680, 10.1038/ni1209x Maekawa, 2008, Notch2 integrates signaling by the transcription factors RBP-J and CREB1 to promote T cell cytotoxicity., Nat Immunol, 9, 1140, 10.1038/ni.1649 Cho, 2009, Notch regulates cytolytic effector function in CD8+ T cells., J Immunol, 182, 3380, 10.4049/jimmunol.0802598 Maekawa, 2003, delta1-Notch3 interactions bias the functional differentiation of activated CD4+ T cells., Immunity, 19, 549, 10.1016/S1074-7613(03)00270-X Maillard, 2006, The requirement for Notch signaling at the beta-selection checkpoint in vivo is absolute and independent of the pre-T cell receptor., J Exp Med, 203, 2239, 10.1084/jem.20061020 Zakrzewski, 2006, Adoptive transfer of T-cell precursors enhances T-cell reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation., Nat Med, 12, 1039, 10.1038/nm1463 Zhang, 2002, Preterminal host dendritic cells in irradiated mice prime CD8+ T cell-mediated acute graft-versus-host disease., J Clin Invest, 109, 1335, 10.1172/JCI0214989 Cooke, 1996, An experimental model of idiopathic pneumonia syndrome after bone marrow transplantation: I. The roles of minor H antigens and endotoxin., Blood, 88, 3230, 10.1182/blood.V88.8.3230.bloodjournal8883230 Shulman, 1988, A coded histologic study of hepatic graft-versus-host disease after human bone marrow transplantation., Hepatology, 8, 463, 10.1002/hep.1840080305 Anderson, 2008, Effects of donor T-cell trafficking and priming site on graft-versus-host disease induction by naive and memory phenotype CD4 T cells., Blood, 111, 5242, 10.1182/blood-2007-09-107953 Zhang, 2004, Dendritic cell-activated CD44hiCD8+ T cells are defective in mediating acute graft-versus-host disease but retain graft-versus-leukemia activity., Blood, 103, 3970, 10.1182/blood-2003-09-3135 Lefrancois, 2001, Isolation of mouse small intestinal intraepithelial lymphocytes, Peyer's patch, and lamina propria cells., Curr Protoc Immunol, 10.1002/0471142735.im0319s17 Jedema, 2004, New CFSE-based assay to determine susceptibility to lysis by cytotoxic T cells of leukemic precursor cells within a heterogeneous target cell population., Blood, 103, 2677, 10.1182/blood-2003-06-2070 Suchin, 2001, Quantifying the frequency of alloreactive T cells in vivo: new answers to an old question., J Immunol, 166, 973, 10.4049/jimmunol.166.2.973 Benedito, 2009, The notch ligands Dll4 and Jagged1 have opposing effects on angiogenesis., Cell, 137, 1124, 10.1016/j.cell.2009.03.025 Ostroukhova, 2006, Treg-mediated immunosuppression involves activation of the Notch-HES1 axis by membrane-bound TGF-beta., J Clin Invest, 116, 996, 10.1172/JCI26490 Asano, 2008, Notch1 signaling and regulatory T cell function., J Immunol, 180, 2796, 10.4049/jimmunol.180.5.2796 Adler, 2003, Notch signaling augments T cell responsiveness by enhancing CD25 expression., J Immunol, 171, 2896, 10.4049/jimmunol.171.6.2896 Li, 2001, IL-15 and IL-2: a matter of life and death for T cells in vivo., Nat Med, 7, 114, 10.1038/83253 van den Brink, 2002, Cytolytic pathways in haematopoietic stem-cell transplantation., Nat Rev Immunol, 2, 273, 10.1038/nri775 Nishimura, 2008, In vivo trafficking and survival of cytokine-induced killer cells resulting in minimal GVHD with retention of antitumor activity., Blood, 112, 2563, 10.1182/blood-2007-06-092817 Zheng, 2009, Central memory CD8+ T cells induce graft-versus-host disease and mediate graft-versus-leukemia., J Immunol, 182, 5938, 10.4049/jimmunol.0802212 Hari, 2004, Temporal discordance between graft-versus-leukemia and graft-versus-host responses: a strategy for the separation of graft-versus-leukemia/graft-versus-host reactivity?, Biol Blood Marrow Transplant, 10, 743, 10.1016/j.bbmt.2004.07.006 Real, 2009, gamma-secretase inhibitors reverse glucocorticoid resistance in T cell acute lymphoblastic leukemia., Nat Med, 15, 50, 10.1038/nm.1900 Wu, 2010, Therapeutic antibody targeting of individual Notch receptors., Nature, 464, 1052, 10.1038/nature08878 Cullion, 2009, Targeting the Notch1 and mTOR pathways in a mouse T-ALL model., Blood, 113, 6172, 10.1182/blood-2008-02-136762