Suy giảm 11β-hydroxylase không điển hình do đột biến hợp chất dị hợp tử: một nghiên cứu trường hợp và tổng quan tài liệu

Journal of Ovarian Research - 2018
Dongdong Wang1, Jiahui Wang1, Tong Tong1, Qing Yang1
1Obstetrics and Gynecology Department of Shengjing hospital, China Medical University, Shenyang, People’s Republic of China

Tóm tắt

Suy giảm 11β-hydroxylase (11OHD) là một tình trạng cực kỳ hiếm gặp, và các báo cáo về suy giảm 11OHD không điển hình còn hiếm hơn. Suy giảm 11OHD không điển hình thường biểu hiện bằng sự dậy thì sớm thanh thận, tăng androgen, rối loạn kỳ kinh nguyệt và tăng huyết áp. Vì các triệu chứng của suy giảm 11OHD không điển hình thường nhẹ, việc chẩn đoán muộn hoặc chẩn đoán nhầm với hội chứng buồng trứng đa nang hoặc tăng huyết áp nguyên phát là điều phổ biến. Bài báo này giới thiệu một trường hợp bệnh nhân nữ trẻ tuổi có biểu hiện huyết áp cao và rối loạn kỳ kinh nguyệt. Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy mức độ androgen tăng cao, tăng sản thượng thận vừa phải, phì đại thất trái nhẹ và xơ vữa động mạch chi dưới nhẹ. Suy giảm 11OHD đã được xác nhận qua xét nghiệm di truyền, và bệnh nhân được phát hiện mang đột biến dị hợp tử hợp chất trong gen CYP11B1 (c.583 T > C và c.1358G > A). Đột biến Y195H nằm trong exon 3 và chưa từng được báo cáo trước đây. Các nghiên cứu in silico chỉ ra rằng đột biến này có thể gây ra hoạt động enzym giảm. Sau khi điều trị bằng hydrocortisone và spironolactone, huyết áp đã được kiểm soát tốt và kỳ kinh nguyệt trở lại bình thường. Chúng tôi cũng đã thực hiện một tổng quan hồi cứu về các trường hợp đã được báo cáo trước đây trong tài liệu (hơn 170 trường hợp kể từ năm 1991). Việc chẩn đoán sớm suy giảm 11OHD không điển hình rất khó khăn vì các triệu chứng của nó thường nhẹ. Khả năng mắc bệnh này cần được xem xét ở những bệnh nhân có tăng huyết áp khởi phát sớm, rối loạn kỳ kinh nguyệt và tăng androgen để cung cấp điều trị kịp thời và ngăn ngừa tổn thương cơ quan do tăng huyết áp và tăng androgen. Các đột biến trong CYP11B1 được biết đến là đặc trưng theo chủng tộc và tập trung trong các exon 3 và 8, trong đó các đột biến ở exon 3 chủ yếu liên quan đến suy giảm 11OHD không điển hình, trong khi các đột biến ở exon 8 chủ yếu xảy ra ở suy giảm 11OHD điển hình, đặc trưng bởi sự mất hoạt động enzym nghiêm trọng.

Từ khóa

#suy giảm 11β-hydroxylase #đột biến CYP11B1 #loạn dưỡng androgen #tăng huyết áp #rối loạn kỳ kinh nguyệt #y học nội tiết.

Tài liệu tham khảo

Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency. Endocrine. 2017;55(1):19–36.

Curnow KM, Slutsker L, Vitek J, Cole T, Speiser PW, New MI, et al. Mutations in the CYP11B1 gene causing congenital adrenal hyperplasia and hypertension cluster in exons 6, 7, and 8. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(10):4552–6.

Merke DP, Tajima T, Chhabra A, Barnes K, Mancilla E, Baron J, et al. Novel CYP11B1 mutations in congenital adrenal hyperplasia due to steroid 11 beta-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(1):270–3.

Nimkarn S, New MI. Steroid 11beta- hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. Trends Endocrinol Metab. 2008;19(3):96–9.

Geley S, Kapelari K, Johrer K, Peter M, Glatzl J, Vierhapper H, et al. CYP11B1 mutations causing congenital adrenal hyperplasia due to 11 beta-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(8):2896–901.

White PC, Dupont J, New MI, Leiberman E, Hochberg Z, Rosler A. A mutation in CYP11B1 (Arg-448----his) associated with steroid 11 beta-hydroxylase deficiency in Jews of Moroccan origin. J Clin Invest. 1991;87(5):1664–7.

Grigorescu Sido A, Weber MM, Grigorescu Sido P, Clausmeyer S, Heinrich U, Schulze E. 21-hydroxylase and 11beta-hydroxylase mutations in Romanian patients with classic congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(10):5769–73.

Zhang M, Liu Y, Sun S, Zhang H, Wang W, Ning G, et al. A prevalent and three novel mutations in CYP11B1 gene identified in Chinese patients with 11-beta hydroxylase deficiency. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;133:25–9.

Dumic K, Yuen T, Grubic Z, Kusec V, Barisic I, New MI. Two novel CYP11B1 gene mutations in patients from two Croatian families with 11 beta -hydroxylase deficiency. Int J Endocrinol. 2014;2014:185974.

Wang X, Nie M, Lu L, Tong A, Chen S, Lu Z. Identification of seven novel CYP11B1 gene mutations in Chinese patients with 11beta-hydroxylase deficiency. Steroids. 2015;100:11–6.

Nguyen HH, Eiden-Plach A, Hannemann F, Malunowicz EM, Hartmann MF, Wudy SA, et al. Phenotypic, metabolic, and molecular genetic characterization of six patients with congenital adrenal hyperplasia caused by novel mutations in the CYP11B1 gene. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;155(Pt A):126–34.

Yurekli BS, Kutbay NO, Onay H, Simsir IY, Kocabas GU, Erdogan M, et al. A novel CYP11B1 mutation in a Turkish patient with 11beta-hydroxylase deficiency: an association with the severe hypokalemia leading to rhabdomyolysis. Hormones (Athens, Greece). 2016;15(2):300–2.

Joehrer K, Geley S, Strasser-Wozak EM, Azziz R, Wollmann HA, Schmitt K, et al. CYP11B1 mutations causing non-classic adrenal hyperplasia due to 11 beta-hydroxylase deficiency. Hum Mol Genet. 1997;6(11):1829–34.

Mooij CF, Parajes S, Rose IT, Taylor AE, Bayraktaroglu T, Wass JA, et al. Characterization of the molecular genetic pathology in patients with 11beta-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol. 2015;83(5):629–35.

Barr M, MacKenzie SM, Wilkinson DM, Holloway CD, Friel EC, Miller S, et al. Functional effects of genetic variants in the 11beta-hydroxylase (CYP11B1) gene. Clin Endocrinol. 2006;65(6):816–25.

Reisch N, Hogler W, Parajes S, Rose IT, Dhir V, Gotzinger J, et al. A diagnosis not to be missed: nonclassic steroid 11beta-hydroxylase deficiency presenting with premature adrenarche and hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):E1620–5.

Parajes S, Loidi L, Reisch N, Dhir V, Rose IT, Hampel R, et al. Functional consequences of seven novel mutations in the CYP11B1 gene: four mutations associated with nonclassic and three mutations causing classic 11{beta}-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):779–88.

Krone N, Grischuk Y, Muller M, Volk RE, Grotzinger J, Holterhus PM, et al. Analyzing the functional and structural consequences of two point mutations (P94L and A368D) in the CYP11B1 gene causing congenital adrenal hyperplasia resulting from 11-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(7):2682–8.

Menabo S, Polat S, Baldazzi L, Kulle AE, Holterhus PM, Grotzinger J, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency: functional consequences of four CYP11B1 mutations. Eur J Hum Genet: EJHG. 2014;22(5):610–6.

Krone N, Riepe FG, Gotze D, Korsch E, Rister M, Commentz J, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to 11-hydroxylase deficiency: functional characterization of two novel point mutations and a three-base pair deletion in the CYP11B1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3724–30.

Riedl S, Nguyen HH, Clausmeyer S, Schulze E, Waldhauser F, Bernhardt R. A homozygous L299P mutation in the CYP11B1 gene leads to complete virilization in 46,XX individuals with 11-beta-hydroxylase deficiency. Horm Res. 2008;70(3):145–9.

Kuribayashi I, Nomoto S, Massa G, Oostdijk W, Wit JM, Wolffenbuttel BH, et al. Steroid 11-beta-hydroxylase deficiency caused by compound heterozygosity for a novel mutation, p.G314R, in one CYP11B1 allele, and a chimeric CYP11B2/CYP11B1 in the other allele. Horm Res. 2005;63(6):284–93.

Krone N, Grotzinger J, Holterhus PM, Sippell WG, Schwarz HP, Riepe FG. Congenital adrenal hyperplasia due to 11-hydroxylase deficiency--insights from two novel CYP11B1 mutations (p.M92X, p.R453Q). Horm Res. 2009;72(5):281–6.

Kharrat M, Trabelsi S, Chaabouni M, Maazoul F, Kraoua L, Ben Jemaa L, et al. Only two mutations detected in 15 Tunisian patients with 11beta-hydroxylase deficiency: the p.Q356X and the novel p.G379V. Clin Genet. 2010;78(4):398–401.

Skinner CA, Rumsby G, Honour JW. Single strand conformation polymorphism (SSCP) analysis for the detection of mutations in the CYP11B1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2389–93.

Andrew M, Barr M, Davies E, Wallace AM, Connell JM, Ahmed SF. Congenital adrenal hyperplasia in a Nigerian child with a novel compound heterozygote mutation in CYP11B1. Clin Endocrinol. 2007;66(4):602–3.

Cerame BI, Newfield RS, Pascoe L, Curnow KM, Nimkarn S, Roe TF, et al. Prenatal diagnosis and treatment of 11beta-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia resulting in normal female genitalia. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(9):3129–34.

Motaghedi R, Betensky BP, Slowinska B, Cerame B, Cabrer M, New MI, et al. Update on the prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab : JPEM. 2005;18(2):133–42.

Bin-Abbas B, Al-Humaida D, Al-Sagheir A, Qasem E, Almohanna M, Alzahrani AS. Divergent gender identity in three siblings with 46XX karyotype and severely virilizing congenital adrenal hyperplasia caused by a novel CYP11B1 mutation. Endocr Pract: J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol. 2014;20(10):e191–7.

Alqahtani MA, Shati AA, Zou M, Alsuheel AM, Alhayani AA, Al-Qahtani SM, et al. A novel mutation in the CYP11B1 gene causes steroid 11beta-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia with reversible cardiomyopathy. Int J Endocrinol. 2015;2015:595164.

Alzahrani AS, Alswailem M, Murugan AK, Al-Humaida D, Capper CP, Auchus RJ, et al. A high rate of novel CYP11B1 mutations in Saudi Arabia. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;174:217–24.

Wu C, Zhou Q, Wan L, Ni L, Zheng C, Qian Y, et al. Novel homozygous p.R454C mutation in the CYP11B1 gene leads to 11beta-hydroxylase deficiency in a Chinese patient. Fertil Steril. 2011;95(3):1122.e3–6.

Gu C, Tan H, Yang J, Lu Y, Ma Y. Congenital adrenal hyperplasia due to 11-hydroxylase deficiency-compound heterozygous mutations of a prevalent and two novel CYP11B1 mutations. Gene. 2017;626:89–94.

Otyepka M, Skopalik J, Anzenbacherova E, Anzenbacher P. What common structural features and variations of mammalian P450s are known to date? Biochim Biophys Acta. 2007;1770(3):376–89.

Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewailly D, Gambineri A, Kelestimur F, Moghetti P, et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the androgen excess and polycystic ovary syndrome society. Hum Reprod Update. 2012;18(2):146–70.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Journal of Ovarian Research

Thông tin tác giả