Khám phá biomarker mới và xây dựng nomogram dự đoán các sự kiện bất lợi liên quan đến miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ giai đoạn tiên tiến điều trị bằng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch
Tóm tắt
Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) được xem là phương pháp điều trị hứa hẹn nhất cho ung thư phổi tế bào không nhỏ giai đoạn tiên tiến (aNSCLC). Thật không may, hiện chưa có biomarker chính xác và mô hình hệ thống nào được xác định cụ thể cho sự tiên đoán và các sự kiện bất lợi nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch (irAEs). Mục tiêu của chúng tôi là khám phá các biomarker mới và phát triển một phương pháp công khai để xác định những bệnh nhân có thể thu được lợi ích tối đa từ ICIs.
Nghiên cứu hồi cứu này đã tuyển chọn 138 bệnh nhân aNSCLC đang điều trị bằng ICIs. Thời gian sống không tiến triển (PFS) và irAEs nghiêm trọng là các điểm cuối. Dữ liệu về đặc điểm nhân khẩu, irAEs nghiêm trọng, và các chỉ số viêm-dinh dưỡng và miễn dịch trong máu ngoại vi trước và sau 1 hoặc 2 chu kỳ ICIs đã được thu thập. Các yếu tố độc lập được lựa chọn bằng phương pháp tối thiểu độ co máy và lựa chọn (LASSO) kết hợp với phân tích đa biến, và được đưa vào xây dựng nomogram. Kiểm định nội bộ được thực hiện bằng cách áp dụng diện tích dưới đường cong (AUC), biểu đồ chuẩn hóa, và đường quyết định.
Bốn nomogram với độ chính xác dự đoán và sức phân loại tốt đã được xây dựng trong nghiên cứu này. Trong số đó, hai nomogram dựa trên các biomarker viêm-dinh dưỡng được xây dựng cho PFS (PFS 1 năm và PFS 2 năm) và irAEs nghiêm trọng, và một nomogram được xây dựng cho PFS 1 năm dựa trên các chỉ số miễn dịch. Nomogram ESCLL (dựa trên ECOG PS, preSII, changeCAR, changeLYM và postLDH) được xây dựng để đánh giá PFS (1-, 2-năm-AUC = 0.893 [95% CI 0.837–0.950], 0.828 [95% CI 0.721–0.935]). Nomogram AdNLA (dựa trên tuổi, change-dNLR, change-LMR và post-ALI) được xây dựng nhằm dự đoán nguy cơ irAEs nghiêm trọng (AUC = 0.762 [95% CI 0.670–0.854]). Nomogram NKT-B (dựa trên change-CD3+CD56+CD16+NKT-like cells và change-B cells) được xây dựng để đánh giá PFS (1-năm-AUC = 0.872 [95% CI 0.764–0.965]). Mặc dù các chỉ số miễn dịch không thể được mô hình hóa để dự đoán irAEs nghiêm trọng do dữ liệu hạn chế, chúng tôi là nhóm nghiên cứu đầu tiên phát hiện rằng các tế bào CD3+CD56+CD16+NKT-like không chỉ tương quan với PFS mà còn liên quan đến irAEs nghiêm trọng, điều này chưa được báo cáo trong các nghiên cứu về aNSCLC-ICIs. Hơn nữa, nghiên cứu của chúng tôi cũng phát hiện rằng tỷ lệ thay đổi-CD4+/CD8+ cao có mối liên quan đáng kể với irAEs nghiêm trọng.
Ba nomogram mới này từ dữ liệu máu ngoại vi không xâm lấn và dễ dàng có thể hữu ích cho việc ra quyết định. CD3+CD56+CD16+NKT-like cells được phát hiện lần đầu tiên là biomarker quan trọng cho điều trị và irAEs nghiêm trọng, và đóng vai trò quan trọng trong việc phân biệt giữa phản ứng điều trị và độc tính nghiêm trọng của ICIs.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.
Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7):640–9.
Vansteenkiste J, Wauters E, Reymen B, Ackermann CJ, Peters S, De Ruysscher D. Current status of immune checkpoint inhibition in early-stage NSCLC. Ann Oncol. 2019;30(8):1244–53.
Doroshow DB, Sanmamed MF, Hastings K, Politi K, Rimm DL, Chen L, et al. Immunotherapy in non-small cell lung cancer: facts and hopes. Clin Cancer Res. 2019;25(15):4592–602.
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crino L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123–35.
Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, Spigel DR, Antonia SJ, Rizvi NA, et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33(18):2004–12.
Wei H, Jiang H, Song B. Role of medical imaging for immune checkpoint blockade therapy: from response assessment to prognosis prediction. Cancer Med. 2019;8(12):5399–413.
Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, Achufusi A, Armand P, Berkenstock MK, et al. Management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2022;20(4):387–405.
Doroshow DB, Bhalla S, Beasley MB, Sholl LM, Kerr KM, Gnjatic S, et al. PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(6):345–62.
Zhang Z, Xie T, Qi C, Zhang X, Shen L, Peng Z. Peripheral blood biomarkers predictive of efficacy outcome and immune-related adverse events in advanced gastrointestinal cancers treated with checkpoint inhibitors. Cancers (Basel). 2022;14(15):3736.
Zhang Z, Li Y, Yan X, Song Q, Wang G, Hu Y, et al. Pretreatment lactate dehydrogenase may predict outcome of advanced non small-cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a meta-analysis. Cancer Med. 2019;8(4):1467–73.
Zhang A, Zhong G, Wang L, Cai R, Han R, Xu C, et al. Dynamic serum biomarkers to predict the efficacy of PD-1 in patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Cell Int. 2021;21(1):518.
Wang J, Liu Y, Mi X, Shao M, Liu L. The prognostic value of prognostic nutritional index (PNI) and neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) for advanced non-small cell lung cancer treated with platinum-based chemotherapeutics. Ann Palliat Med. 2020;9(3):967–78.
Shoji F, Takeoka H, Kozuma Y, Toyokawa G, Yamazaki K, Ichiki M, et al. Pretreatment prognostic nutritional index as a novel biomarker in non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Lung Cancer. 2019;136:45–51.
Klein F, von Muenchow L, Capoferri G, Heiler S, Alberti-Servera L, Rolink H, et al. Accumulation of multipotent hematopoietic progenitors in peripheral lymphoid organs of mice over-expressing interleukin-7 and Flt3-ligand. Front Immunol. 2018;9:2258.
Hardy-Werbin M, Rocha P, Arpi O, Taus A, Nonell L, Duran X, et al. Serum cytokine levels as predictive biomarkers of benefit from ipilimumab in small cell lung cancer. Oncoimmunology. 2019;8(6): e1593810.
Drobni ZD, Zafar A, Zubiri L, Zlotoff DA, Alvi RM, Lee C, et al. Decreased absolute lymphocyte count and increased neutrophil/lymphocyte ratio with immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. J Am Heart Assoc. 2020;9(23): e018306.
Kim KH, Cho J, Ku BM, Koh J, Sun JM, Lee SH, et al. The first-week proliferative response of peripheral blood PD-1(+)CD8(+) T cells predicts the response to anti-PD-1 therapy in solid tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(7):2144–54.
Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S, et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature. 2020;577(7791):561–5.
Petitprez F, de Reynies A, Keung EZ, Chen TW, Sun CM, Calderaro J, et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature. 2020;577(7791):556–60.
Xia L, Guo L, Kang J, Yang Y, Yao Y, Xia W, et al. Predictable roles of peripheral IgM memory B cells for the responses to anti-PD-1 monotherapy against advanced non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2021;12: 759217.
Hodi FS, Ballinger M, Lyons B, Soria JC, Nishino M, Tabernero J, et al. Immune-modified response evaluation criteria in solid tumors (imRECIST): refining guidelines to assess the clinical benefit of cancer immunotherapy. J Clin Oncol. 2018;36(9):850–8.
Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O, Finek J. Immune-related adverse effects and outcome of patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Anticancer Res. 2020;40(3):1219–27.
Buttner R, Gosney JR, Skov BG, Adam J, Motoi N, Bloom KJ, et al. Programmed death-ligand 1 immunohistochemistry testing: a review of analytical assays and clinical implementation in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2017;35(34):3867–76.
Cristescu R, Mogg R, Ayers M, Albright A, Murphy E, Yearley J, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science. 2018;362(6411): eaar3593.
Rebuzzi SE, Leonetti A, Tiseo M, Facchinetti F. Advances in the prediction of long-term effectiveness of immune checkpoint blockers for non-small-cell lung cancer. Immunotherapy. 2019;11(12):993–1003.
Lee DS, Park KR, Kim SJ, Chung MJ, Lee YH, Chang JH, et al. Serum lactate dehydrogenase levels at presentation in stage IV non-small cell lung cancer: predictive value of metastases and relation to survival outcomes. Tumour Biol. 2016;37(1):619–25.
Alfranca YL, Garcia MEO, Rueda AG, Ballesteros PA, Rodriguez DR, Velasco MT. Blood biomarkers of response to immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. J Clin Med. 2022;11(11):3245.
Kim SR, Chun SH, Kim JR, Kim SY, Seo JY, Jung CK, et al. The implications of clinical risk factors, CAR index, and compositional changes of immune cells on hyperprogressive disease in non-small cell lung cancer patients receiving immunotherapy. BMC Cancer. 2021;21(1):19.
Passaro A, Spitaleri G, Gyawali B, de Marinis F. Immunotherapy in non-small-cell lung cancer patients with performance status 2: clinical decision making with scant evidence. J Clin Oncol. 2019;37(22):1863–7.
Yan Q, Ertao Z, Zhimei Z, Weigang D, Jianjun P, Jianhui C, et al. Systemic immune-inflammation index (SII): a more promising inflammation-based prognostic marker for patients with synchronic colorectal peritoneal carcinomatosis. J Cancer. 2020;11(18):5264–72.
Tanizaki J, Haratani K, Hayashi H, Chiba Y, Nakamura Y, Yonesaka K, et al. Peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome in non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab. J Thorac Oncol. 2018;13(1):97–105.
Botticelli A, Salati M, Di Pietro FR, Strigari L, Cerbelli B, Zizzari IG, et al. A nomogram to predict survival in non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab. J Transl Med. 2019;17(1):99.
Kagamu H, Kitano S, Yamaguchi O, Yoshimura K, Horimoto K, Kitazawa M, et al. CD4(+) T-cell immunity in the peripheral blood correlates with response to anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Res. 2020;8(3):334–44.
Subudhi SK, Aparicio A, Gao J, Zurita AJ, Araujo JC, Logothetis CJ, et al. Clonal expansion of CD8 T cells in the systemic circulation precedes development of ipilimumab-induced toxicities. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(42):11919–24.
Wu K, Xia B, Zhang J, Li X, Yang S, Zhang M, et al. Positive correlation of peripheral CD8(+) T lymphocytes with immune-related adverse events and combinational prognostic value in advanced non-small cell lung cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Cancers (Basel). 2022;14(15):3568.
Kamphorst AO, Pillai RN, Yang S, Nasti TH, Akondy RS, Wieland A, et al. Proliferation of PD-1+ CD8 T cells in peripheral blood after PD-1-targeted therapy in lung cancer patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(19):4993–8.
Godfrey DI, Kronenberg M. Going both ways: immune regulation via CD1d-dependent NKT cells. J Clin Invest. 2004;114(10):1379–88.
Ito K, Karasawa M, Kawano T, Akasaka T, Koseki H, Akutsu Y, et al. Involvement of decidual Valpha14 NKT cells in abortion. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(2):740–4.
Romero-Olmedo AJ, Schulz AR, Huber M, Brehm CU, Chang HD, Chiarolla CM, et al. Deep phenotypical characterization of human CD3(+) CD56(+) T cells by mass cytometry. Eur J Immunol. 2021;51(3):672–81.
Tao L, Wang S, Kang G, Jiang S, Yin W, Zong L, et al. PD-1 blockade improves the anti-tumor potency of exhausted CD3(+)CD56(+) NKT-like cells in patients with primary hepatocellular carcinoma. Oncoimmunology. 2021;10(1):2002068.