Luis I. Sanchez Abarca1, Jose A. Perez-Simon1, Belen Blanco1, Norma Gutierrez1, Juan Mateos1, Belen Vidriales1, Natalia Lopez-Holgado1, Mercedes Alberca1, Eva Villaron1, D. Schenkein1, Consuelo Canizo1, Jesus F. San Miguel1
1Department of Hematology, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain
Tóm tắt
Tóm tắt
Tại trạng thái ổn định, tế bào dendritic (DC) ở trạng thái chưa trưởng thành và duy trì sự dung nạp với các kháng nguyên tự. Ngược lại, nếu sự trưởng thành của DC được kích thích, như xảy ra trong môi trường viêm nhiễm do cấy ghép đồng loại gây ra, chúng kích hoạt các tế bào T hiệu ứng và tế bào T nhớ, vì lý do này, chúng đóng vai trò thiết yếu trong sự phát triển của bệnh ghép chống chủ (GVHD). Sự trưởng thành và sống sót của DC phụ thuộc vào NF-kB. Do đó, chúng tôi khám phá khả năng của chất ức chế proteasome bortezomib (B), ngăn chặn sự kích hoạt của yếu tố hạt nhân kB (NF-kB), gây ra apoptosis cho DC và chặn sự trưởng thành như một chiến lược mới nhằm ngăn ngừa GVHD. DC được lấy từ PBMN sau khi nuôi cấy với GM-CSF và IL-4 và được kích thích để trưởng thành và biểu hiện các phân tử đồng kích thích (CD80, CD83, CD86, CD40L) bằng cách thêm TNF và LPS. Ngay cả sau khi kích thích này, B với liều từ 10 đến 50 nM cũng đủ để giảm các phân tử đồng kích thích cũng như sự biểu hiện HLA-DR, được đánh giá qua phân tích dòng tế bào. Thêm vào đó, ở liều 50 nM, B làm tăng apoptosis của DC (2650 so với 1404 sự kiện tích cực không cho phân giải annexin/7AAD giữa DC nuôi cấy có hoặc không có B, tương ứng; p=0.05). Hơn nữa, B giảm đáng kể việc sản xuất IL-12, trong khi sự tiết IL-10 không bị ảnh hưởng (1,4% so với 6,2% DC nuôi cấy có hoặc không có B tiết IL-12, tương ứng; p=0.01). Biểu hiện gen của các cytokine và phân tử viêm cũng đã được phân tích bằng microarray trên những DC nuôi cấy có hoặc không có B. Cuối cùng, sau khi nuôi cấy với bortezomib, DC được đồng nuôi cấy với tế bào lympho T và, thú vị thay, phản ứng lympho bạch huyết đồng loại đã bị ức chế đáng kể, đồng thời gây giảm sự tiết cytokine Th1 trong các tế bào T.
Tóm lại, bortezomib kích thích apoptosis và giảm sự trưởng thành cũng như sự tiết cytokine của DC, đồng thời tạo điều kiện cho tình trạng dung nạp đối với alloantigens. Chiến lược mới dựa trên liệu pháp DC này hỗ trợ việc sử dụng các chất ức chế proteasome trong việc quản lý GVHD.
