Elaine M. Sloand1, Katayoun Rezvani1, John Barrett1, Lori Mainwaring1, Roger Kurlander1, Emma Gostick2, Shakti Ramkissoon1, Yong Tang1, Daniel Douek3, David Price3, Neal S. Young1
1Hematology Branch, Division of Intramural Research, National Heart Lung and Blood Institute, Bethesda, MD, USA
2Nuffield Department of Medicine, Oxford University, Oxford, United Kingdom
3Vaccine Research Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
Tóm tắt
Tóm tắt
Các quan sát lâm sàng và bằng chứng thực nghiệm liên kết sự suy giảm tủy xương trong hội chứng rối loạn tạo máu (MDS) với một quá trình tự miễn dịch chiếm ưu thế bởi tế bào T ở một số bệnh nhân. Trong số 133 bệnh nhân được điều trị tại NIH, chủ yếu bằng globulin kháng tế bào lympho, trisomy 8 là bất thường nhiễm sắc thể duy nhất được liên kết đặc biệt và có ý nghĩa với phản ứng huyết học tích cực đối với sự ức chế miễn dịch, so với những bệnh nhân có bất thường tế bào khác hoặc có karyotype bình thường. Các bệnh nhân MDS có trisomy 8 cho thấy sự gia tăng ổn định tỷ lệ các tế bào tủy xương aneuploid sau khi được điều trị ức chế miễn dịch (IST). Chúng tôi đã báo cáo rằng tất cả 30 bệnh nhân có trisomy 8 đều có sự mở rộng đáng kể tế bào T CD8 của một hoặc nhiều tiểu họ thụ thể tế bào T (TCR) Vβ, được đo bằng phương pháp phân tích dòng tế bào, và các tiểu họ mở rộng cho thấy sự lệch lạc vùng quyết định bổ sung 3 (CDR3) khi phân tích phổ. Các tế bào T đã được phân loại từ các tiểu họ Vβ mở rộng, nhưng không phải từ những tiểu họ còn lại, đã ức chế một cách cụ thể sự hình thành thuộc địa tế bào huyết học từ các tổ tiên tế bào trisomy 8. Sự hình thành thuộc địa của các tế bào có karyotype bình thường từ cùng một cá nhân bằng hoặc ít bị ức chế hơn. Ở đây, chúng tôi đã kiểm tra mức độ biểu hiện protein và đo lường phản ứng của tế bào T độc đối với hai kháng nguyên mà chúng tôi đã phát hiện có sự biểu hiện quá mức trong các tế bào CD34 trisomy 8 qua phân tích microarray (Chen G et al, Blood In press): cyclin D1 (CD1) và kháng nguyên Wilms tumor-1 (WT1). Tế bào bạch cầu hạt trong máu ngoại vi và tủy xương của sáu bệnh nhân trisomy 8 có hiện tượng thiếu máu kháng trị đều thể hiện mức độ biểu hiện WT1 cao gấp 100–1000 lần so với bình thường (N=38) theo phương pháp PCR thời gian thực; ba bệnh nhân có karyotype bình thường có mức độ tương đương với bình thường. Phương pháp sắc ký miễn dịch xác nhận sự tăng vọt peptide WT1 ở tất cả sáu bệnh nhân trisomy 8 được kiểm tra, với năm bệnh nhân MDS có karyotype bình thường cho thấy mức độ bình thường. Tế bào CD8 của bệnh nhân và đối chứng được nuôi cấy trong 6 giờ với các tế bào trình diện kháng nguyên HLA-A2 tải WT1 và CD1 bằng cách sử dụng ba peptide khác nhau cho WT1 và bốn cho CD1. Phản ứng của các tế bào T độc CD8 đã được xác định thông qua phân tích dòng tế bào của interferon-γ trong tế bào. Tám trong số 17 bệnh nhân trisomy 8 cho thấy các phản ứng đáng kể (>8% tế bào CD8 được kích hoạt so với mẫu không được kích thích; trung bình = 5%) đối với WT1 nhưng không đối với CD1 hoặc các tế bào trình diện kháng nguyên không tải peptide. Phản ứng của tế bào CD8 đối với WT1 được đo bằng tetramer phân giới MHC lớp I A2 phù hợp với các kết quả từ nhuộm tế bào trong tất cả 15 bệnh nhân được kiểm tra. Ngược lại, không có phản ứng nào đối với WT1 được quan sát ở các đối chứng bình thường và năm bệnh nhân MDS thiếu bất thường tế bào. Trong khi máu ngoại vi của một trong ba bệnh nhân monosomy 7 cho thấy sự gia tăng WT1, không có phản ứng lympho tế bào độc tính nào chống lại peptide; không giống như các tế bào CD34 trisomy 8, các tế bào từ bệnh nhân monosomy 7 không biểu hiện các phân tử đồng kích hoạt, HLA lớp I và B7.1. Những dữ liệu này gợi ý một sinh lý bệnh tự miễn cho tình trạng giảm tế bào trong hội chứng rối loạn tạo máu trisomy 8 với kịch bản sau: WT1 được biểu hiện quá mức bởi dòng tế bào trisomy 8, dẫn đến phản ứng miễn dịch tế bào T CD8 độc tố cụ thể đối với WT1. Sự apoptosis của các tế bào tủy xảy ra, hoặc do tương tác chéo hoặc như một hiệu ứng tiềm ẩn. Sự cải thiện trong tạo máu được quan sát sau khi IST.
