Cảnh quan đột biến xác định độ nhạy cảm với sự chặn PD-1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

American Association for the Advancement of Science (AAAS) - Tập 348 Số 6230 - Trang 124-128 - 2015
Naiyer A. Rizvi1,2, Matthew D. Hellmann1,2, Alexandra Snyder1,3,2, Pia Kvistborg4, Vladimir Makarov3, Jonathan J. Havel3, William Lee5, Jianda Yuan6, Phillip Wong6, Teresa Ho6, Martin L. Miller7, Natasha Rekhtman8, André L. Moreira8, Fawzia K. Ibrahim1, Cameron Bruggeman9, Billel Gasmi10, Roberta Zappasodi10, Yuka Maeda10, Chris Sander7, Edward B. Garon11, Taha Merghoub1,10, Jedd D. Wolchok1,10,2, Ton N. Schumacher4, Timothy A. Chan5,3,2
1Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, 10065 USA
2Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA
3Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA
4Division of Immunology, Netherlands Cancer Institute, 1066 CX Amsterdam, Netherlands.
5Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
6Immune Monitoring Core, Ludwig Center for Cancer Immunotherapy, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
7Computation Biology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
8Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, 10065, USA.
9Department of Mathematics, Columbia University, New York, NY 10027, USA
10Ludwig Collaborative Laboratory, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA
11David Geffen School of Medicine at UCLA, 2825 Santa Monica Boulevard, Suite 200, Santa Monica, CA 90404, USA.

Tóm tắt

Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, giúp giải phóng tế bào T của bệnh nhân để tiêu diệt khối u, đang cách mạng hóa điều trị ung thư. Để khám phác các yếu tố di truyền xác định đáp ứng với liệu pháp này, chúng tôi đã sử dụng giải trình tự toàn bộ vùng exome của các khối u phổi không tế bào nhỏ được điều trị bằng pembrolizumab, một kháng thể nhắm đến cái chết tế bào có lập trình - 1 (PD-1). Trong hai nhóm độc lập, tải lượng đột biến không đồng nhất cao hơn trong các khối u tương quan với đáp ứng khách quan cải thiện, lợi ích lâm sàng bền vững, và sống không bệnh tiến triển. Hiệu quả cũng tương quan với dấu hiệu hóa học của khói thuốc lá, tải lượng neoantigen cao hơn và các đột biến trong con đường sửa chữa DNA; mỗi yếu tố cũng liên quan đến tải lượng đột biến. Trong một bệnh nhân đáp ứng, các phản ứng CD8+ T tế bào đặc hiệu với neoantigen song hành với sự thoái lui của khối u, gợi ý rằng liệu pháp kháng PD-1 nâng cao phản ứng T tế bào đặc hiệu với neoantigen. Kết quả của chúng tôi gợi ý rằng cảnh quan di truyền của ung thư phổi hình thành đáp ứng với liệu pháp kháng PD-1.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Coley W. B., The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. 1893. Clin. Orthop. Relat. Res. 1991( 262), 3–11 (1991).1984929

10.1056/NEJMoa1003466

10.1056/NEJMoa1200690

10.1056/NEJMoa1302369

10.1016/S0140-6736(14)60958-2

10.1038/nature13904

10.1056/NEJMoa1411087

10.1093/annonc/mdu438.51

10.1016/j.mrfmmm.2004.06.057

10.1038/sj.onc.1205803

10.1038/nature12213

10.1038/nature12477

10.1126/science.1235122

10.1016/j.cell.2012.08.024

10.1038/nature11404

10.1038/nature13385

10.1158/0008-5472.CAN-12-3342

10.1021/tx000260u

Hindges R., Hübscher U., DNA polymerase delta, an essential enzyme for DNA transactions. Biol. Chem. 378, 345–362 (1997).9191022

10.1038/ng.2503

10.1158/2159-8290.CD-14-0358

10.1101/gad.1065103

10.1158/1078-0432.CCR-11-3265

10.1056/NEJMoa1406498

10.1110/ps.0239403

10.1093/nar/gkn202

10.1016/j.cell.2014.12.033

10.1038/nprot.2006.121

10.1038/nprot.2012.037

10.1158/1078-0432.CCR-13-3271

10.1038/nature14011

10.1038/nature13954

10.1126/science.1203486

10.1073/pnas.071523398

10.1038/nature10755

10.1158/0008-5472.CAN-11-3722

10.1038/nature13387

10.1038/nature13988

10.1038/nature14001

10.1084/jem.20141308

10.1200/JCO.2012.47.7521

10.1038/nm.3161

10.1182/blood-2014-04-567933

10.1038/nm.3773

10.1126/science.1251102

10.1158/1078-0432.CCR-09-1624

10.1093/nar/gkt481

10.1093/bioinformatics/btp324

10.1038/ng.806

10.1093/nar/gkr996

10.1093/bioinformatics/btr665

10.1101/gr.129684.111

10.1093/bioinformatics/bts271

10.1038/nbt.2514

10.1038/nbt.1754

Sherry S. T., Ward M., Sirotkin K., dbSNP-database for single nucleotide polymorphisms and other classes of minor genetic variation. Genome Res. 9, 677–679 (1999).10447503

NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP) http://evs.gs.washington.edu/EVS (Exome Variant Server).

10.1186/gm124

10.1038/nprot.2009.86

10.1038/nmeth0410-248

10.1002/humu.22376

10.1016/j.cell.2012.08.029

10.1093/bioinformatics/bth100

10.1007/s00251-005-0781-7

10.1093/bioinformatics/btn128

10.1038/nm1360

10.1073/pnas.0810114105

Thông tin
Thông tin xuất bản

American Association for the Advancement of Science (AAAS)

Tập 348 Số 6230

124-128

Thông tin tác giả