Thấy Tác Dụng Tối Thiểu Khi Pembrolizumab Được Thêm Vào Các Chất Ức Chế Tuyến Tử Nhân Trong Những Bệnh Nhân Bệnh Bạch Cầu Mạn Tính và Có Dữ Liệu Tối Thiểu Thể Hiện: Kết Quả Sớm Từ Một Thử Nghiệm Giai Đoạn II Đang Diễn Ra (ECOG-ACRIN EA9171)

Blood - Tập 138 - Trang 3613 - 2021
Amer M. Zeidan1,2, Kevin Roopcharan3, Jerry P. Radich4,5, Jan Philipp Bewersdorf6, Vijaya R. Bhatt7, Elad Sharon8, Richard F. Little9,10, Steven D. Gore6,10,11, Anne Caldwell12, Selina M. Luger13, Mark R. Litzow14
1Department of Internal Medicine, Section of Hematology, Yale University School of Medicine, East Haven, CT
2Cancer Outcomes, Public Policy, and Effectiveness Research (COPPER) Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT
3Dana-Farber Cancer Institute, Boston
4Department of Medicine, University of Washington, Seattle, WA
5Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA
6Department of Internal Medicine, Section of Hematology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT
7Fred and Pamela Buffett Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE
8Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, Cancer Therapy Evaluation Program, Bethesda, MD
9National Cancer Institute, Bethesda, MD
10Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, Bethesda, MD
11Yale Cancer Outcomes, Public Policy, and Effectiveness Research (COPPER) Center, Yale University, New Haven, CT
12Yale Cancer Center, Yale University, New Haven, CT
13Cellular Therapy and Transplantation, Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
14Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN

Tóm tắt

Tóm tắt Đặc điểm: Bệnh bạch cầu myeloid mãn tính (CML) thường được điều trị bằng liệu pháp thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) kéo dài, điều này có thể liên quan đến các độc tính mãn tính và chi phí lớn. Việc ngừng sử dụng TKI ở một số bệnh nhân có thể dẫn đến việc duy trì khả năng miễn dịch tự nhiên không có thuốc (TFR); tuy nhiên chỉ một thiểu số là ứng cử viên cho các phương pháp ngừng điều trị này; trong số đó nhiều người vẫn tái phát và phải bắt đầu lại TKI. Sự biểu hiện cao của thụ thể cái chết lập trình-1 (PD-1) và ligand PD-L1 trên các tế bào T độc cụ thể CML và các tế bào CML tương ứng, cho thấy rằng việc trốn tránh miễn dịch trung gian PD-1/PD-L1 góp phần vào sự tồn tại và tái phát của CML sau khi ngừng TKI. Chúng tôi đã thiết kế thử nghiệm BLAST MRD CML (NCT#03516279) để nghiên cứu xem việc thêm kháng thể chống PD-1 pembrolizumab vào liệu pháp TKI có an toàn và có thể chấp nhận được và có làm tăng tỷ lệ chuyển đổi sang bệnh lý dư thừa tối thiểu không phát hiện (UMRD) hay không. Chúng tôi trình bày dữ liệu từ nhóm an toàn ban đầu của thử nghiệm đang diễn ra này với ngày cắt dữ liệu là 15 tháng 6 năm 2021. Phương pháp: BLAST MRD CML-1 là một thử nghiệm lâm sàng quốc gia đang diễn ra, được tài trợ bởi ECOG, thử nghiệm giai đoạn II thử nghiệm đơn tay tuyển chọn những cá nhân trưởng thành mắc CML giai đoạn mãn tính đã đạt được phản ứng phân tử chính (MR 3) nhưng không đạt được UMRD trong khi đang được điều trị ổn định bằng tối đa ba dòng TKI. UMRD được định nghĩa là BCR-ABL không thể phát hiện được qua phương pháp RQ-PCR trung tâm (độ nhạy xét nghiệm 4.5 [MR 4.5]) từ 2 mẫu liên tiếp cách nhau ≥4 tuần. Khi đã được tuyển chọn, các bệnh nhân tiếp tục sử dụng TKI và đồng thời nhận pembrolizumab 200mg qua đường tĩnh mạch vào ngày (D)1 của mỗi chu kỳ 21 ngày cùng với việc đánh giá MRD trung tâm mỗi 4 chu kỳ trong 17 chu kỳ. Các bệnh nhân đạt UMRD trước hoặc tại C17 sẽ ngừng pembrolizumab, trong khi những người có MRD liên tục sẽ tiếp tục TKI + pembrolizumab thêm 18 chu kỳ. TKI sẽ được ngừng một năm sau lần đầu tiên ghi nhận UMRD. Sau khi ngừng TKI, BCR-ABL được theo dõi tại các khoảng thời gian xác định trong 24 tháng. Chỉ tiêu chính là tỷ lệ bệnh nhân CML sử dụng TKI với liều ổn định chuyển sang UMRD trong vòng 2 năm (năm) của liệu pháp kết hợp TKI + pembrolizumab. Các chỉ tiêu thứ cấp bao gồm tỷ lệ ngừng TKI và tỷ lệ bệnh nhân đạt TFR sau 2 năm, động lực MRD và độ an toàn. Các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch và các tác dụng bất lợi khác (AE) đã được đánh giá và phân loại theo CTCAE v 5.0. Kết quả: Tính đến ngày cắt dữ liệu, có 6 bệnh nhân được tuyển vào nhóm an toàn. Tuổi trung bình là 43 năm (dao động từ 32-65). TKI nhận được trong thử nghiệm bao gồm imatinib (N=2), dasatinib (N=3) và nilotinib (N=1). Tất cả 6 bệnh nhân đều sử dụng TKI ở giai đoạn 2. Thời gian tiếp xúc trung bình với pembrolizumab là 20 liều (dao động, 5-36). Năm bệnh nhân vẫn đang điều trị kết hợp pembrolizumab + TKI, trong khi bệnh nhân thứ 6 đã hoàn thành liệu pháp kết hợp trong 2 năm và sau đó tiếp tục liệu pháp đơn trị với TKI sau khi đạt UMRD (bệnh nhân phải ở trong UMRD trong 1 năm trước khi TKI có thể ngừng). Việc kết hợp TKI và pembrolizumab là an toàn và có thể dung nạp tốt (Bảng 1). Chỉ có 3 bệnh nhân gặp phải các AE mức độ (G) 1/2 do là AE không huyết học tồi tệ nhất trong khi thử nghiệm. Độc tính huyết học được báo cáo cũng thường tối thiểu với chỉ một AE thiếu máu G 1/2. AE duy nhất được báo cáo ở mức G3 là tăng lipase (283 U/L, phạm vi bình thường 11 - 55 U/L) được ghi nhận qua các đánh giá xét nghiệm định kỳ ở một bệnh nhân sử dụng nilotinib với liều 400mg BID sau 48 tuần điều trị thử nghiệm kết hợp. Amylase cũng tăng ở G2. Không có mức lipase cơ bản nào có sẵn vì giao thức thời điểm đó không yêu cầu đánh giá cơ bản. Bệnh nhân không có triệu chứng và hình ảnh CT cho thấy không có bằng chứng hình tuyến tụy. Các mức lipase và amylase đã trở về bình thường khi ngừng cả nilotinib và pembrolizumab trong 7 tuần, và không có AE nào tái phát khi tiếp tục điều trị kết hợp với liều pembrolizumab không đổi nhưng nilotinib giảm còn 400mg hàng ngày. Không có AE G4 hoặc 5 nào xảy ra. Không có sự điều chỉnh liều hoặc ngừng/gián đoạn điều trị nào do AE. Không có AE liên quan đến miễn dịch nào được báo cáo. Thảo luận: Dữ liệu từ nhóm an toàn ban đầu cho thấy việc kết hợp TKI và pembrolizumab là an toàn và có thể dung nạp tốt. Các AE quan sát được đều nhẹ và chủ yếu là G1/2. Không có bệnh nhân nào ngừng liệu pháp thử nghiệm do AE. Chỉ một AE G3 (tăng lipase không triệu chứng) được báo cáo, điều này có thể liên quan đến liệu pháp nilotinib và có thể đã xảy ra trước khi vào thử nghiệm vì không có giá trị lipase cơ bản nào và đã hồi phục hoàn toàn với việc tạm ngừng liệu pháp. Đến nay không có AE liên quan đến miễn dịch nào được báo cáo. Công việc đang diễn ra về một sửa đổi để tăng cường việc tuyển chọn. Kết quả hiệu quả sẽ được báo cáo khi chúng trưởng thành.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 138

3613

Thông tin tác giả