Leandro Cerchietti1, Giorgio Inghirami2, Nikita Kotlov3, Viktor Svekolkin3, Alexander Bagaev3, Felix Frenkel3, Maria Victoria Revuelta1, Jude M Phillip1, Maria Teresa Cacciapuoti2, Sarah C. Rutherford4, Peter Martin4, John P. Leonard5
1Department of Medicine, Division of Hematology & Medical Oncology, Weill Cornell Medicine, New York, NY
2Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY
3BostonGene Corporation, Boston
4Weill Cornell Medicine-New York Presbyterian Hospital, New York, NY
5Weill Cornell Medical College, Pelham Manor, NY
Tóm tắt
Nghiên cứu về sinh bệnh học DLBCL đã phần lớn tập trung vào các tế bào lympho mà xác định các kiểu hình phân tử. Để làm sáng tỏ vai trò của vi môi trường u lympho (LME) trong quá trình này, chúng tôi đã phát triển và phân tích lại các dấu hiệu phiên mã của các tế bào LME và các con đường từ 3,026 DLBCLs từ 13 bộ dữ liệu bao gồm cả nhóm mới của chúng tôi với 127 bệnh nhân. Các đột biến đã có cho 562 bệnh nhân của các bộ dữ liệu và cho 22 bệnh nhân từ nhóm của chúng tôi (WES với mẫu bình thường phù hợp). Áp dụng phân cụm dựa trên mật độ, chúng tôi đã xác định được 4 dấu hiệu LME, độc lập với các phân loại phiên mã và di truyền đã báo cáo dựa trên các tế bào lympho:
LME-1 DLBCLs (n=726, 24% - GCB/ABC: 35%/36%) có đặc điểm bởi một môi trường "ức chế miễn dịch" giàu Tregs, các tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy, CD8PD1high, tế bào tự nhiên giết hại và đại thực bào loại 2 và sự phổ biến của các cơ chế di truyền của việc thoát khỏi miễn dịch ở các tế bào ác tính như các đột biến trong B2M (33%) và CD70 (10%). Các tế bào ác tính trong DLBCL LME-1 thể hiện hoạt động cao của các con đường tín hiệu NF-kB và JAK/STAT, có thể do tần suất cao của các đột biến đồng thời MYD88L265 và CD79B (40%) và sự hiện diện của môi trường phong phú cytokine bao gồm biểu hiện cao của IL10, IL6 và TNFS13B. Nhóm di truyền có kết quả tốt BN2 và EZB chiếm 46% bệnh nhân
LME-2 DLBCLs (n=484, 16% - GCB/ABC: 55%/30%) có đặc điểm bởi một môi trường "miễn dịch chống u" giàu các tế bào T, TH nang và các tế bào đệm nang (FDC). Các tế bào lympho thể hiện số lượng chuyển vị BCL2 và các đột biến EZH2 cao nhất (40%, p=0.001 so với các nhóm LME khác) và sự kích hoạt của các con đường vận động tế bào và hóa hướng động, điều này có thể giải thích cho giai đoạn tiến triển khi trình bày (70% ở giai đoạn III/IV p=0.02 so với 40-50% ở các nhóm LME khác). Các tế bào lympho biểu hiện mức độ cao hơn của CCL20, CCR6 và CXCR5. Nhóm di truyền có kết quả tốt BN2 và EZB chiếm 74% bệnh nhân. Đáng chú ý, DLBCL LME-2 ABC có tiên lượng tốt hơn so với bất kỳ DLBCL ABC nào khác (p<0.007 n=848) và tương tự như DLBCL GCB
LME-3 DLBCLs (n=847, 28% - GCB/ABC: 56%/25%) có đặc điểm bởi một môi trường "thượng bì" giàu các nguyên bào xơ liên quan đến ung thư (CAFs), DC lưới, FDC và các tế bào nội mô. Các tế bào lympho cho thấy nhiều sự đột biến hơn trong các trung gian tín hiệu BCR/Pi3K SGK1 và GNA13 (20 và 13%) và sự kích hoạt của các con đường tín hiệu TGFB và tái cấu trúc ma trận. DLBCL LME-3 biểu hiện mức độ cao hơn của MMP9, MMP2, TIMP1 và TIMP2. Nhóm di truyền có kết quả tốt BN2 và EZB chiếm 75% bệnh nhân, và không có bệnh nhân nào có các đột biến NOTCH1. DLBCL LME-3 cũng có tỷ lệ cao hơn của thành phần LME không tế bào được đại diện bởi ma trận ngoài tế bào (ECM). Bệnh nhân DLBCL có tỷ lệ ECM cao hơn có thời gian sống sót không tiến triển tốt hơn (p=0.0004). Chúng tôi đã thử nghiệm cụ thể tác động của ECM trong một mô hình DLBCL chuột bằng cách phân tích sự thay đổi trong protein ECM liên quan đến sự tiến triển của bệnh thông qua proteomics tuần tự. Sự tiến triển của DLBCL đi kèm với việc tăng tế bào lympho, gây ảnh hưởng đến CAFs và protein ECM. Trong số đó, chúng tôi đã xác định được proteoglycan nhỏ decorin (DCN). Theo đó, việc xen ghép DCN tái tổ hợp cho chuột DLBCL (n=10 so với thuốc thử n=10) đã giảm thể tích khối u (p<0.001) và sự phát triển tế bào lympho trong khi cải thiện xâm nhập miễn dịch LME
LME-4 DLBCLs (n=969, 32% - GCB/ABC: 46%/38%) có đặc điểm bởi một môi trường "cạn kiệt" với tỷ lệ tăng các tế bào lympho có đột biến trong MYD88, PIM1 và HLA-C (36, 38 và 13%), tính không ổn định di truyền cao hơn và tính không đồng nhất epigenetic (theo methyl hóa DNA). Nhóm di truyền có kết quả tốt BN2 và EZB chiếm 68% bệnh nhân. Các tế bào lympho thể hiện sự kích hoạt của tín hiệu Pi3K và hypermethyl hóa và biểu hiện thấp của trung gian TGFB SMAD1 (p<0.01 so với các nhóm LME khác). Thống nhất với việc chứng minh rằng sự methyl hóa SMAD1 có thể đảo ngược về mặt dược lý thúc đẩy sự kháng hóa trị trong DLBCL (Cancer Discovery 2013), bệnh nhân DLBCL LME-4 có kết quả kém hơn về sống sót tổng thể (HR=1.65 P<0.005 n=1,980) và phản ứng với hóa trị liệu miễn dịch (p<0.0001 n=810) so với bất kỳ nhóm LME nào khác; có lẽ phản ánh việc các tế bào lympho tiếp nhận các cơ chế sinh tồn tự trị. Kết quả kém của DLBCL LME-4 không phụ thuộc vào các chuyển vị đôi MYC/BCL2 hoặc BCL6, hoặc tải đột biến tổng thể.
Tóm lại, các dấu hiệu LME trong DLBCL liên quan đến kết quả lâm sàng độc lập với các kiểu phân tử hiện có, góp phần giải thích sinh học DLBCL và cung cấp các liệu pháp tiềm năng mới
Các thông tin tiết lộ
Rutherford: Karyopharm: Thù lao, Thành viên trong Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể; Seattle Genetics: Tư vấn, Thù lao; Verastem: Tư vấn, Thù lao; AstraZeneca: Tư vấn, Thù lao; Celgene: Tư vấn, Thù lao; Heron: Tư vấn, Thù lao; Janssen Scientific Affairs: Tư vấn, Thù lao; Juno Therapeutics Inc: Tư vấn, Thù lao. Martin:Celgene: Tư vấn; Teneobio: Tư vấn; Sandoz: Tư vấn; I-MAB: Tư vấn; Karyopharm: Tư vấn; Janssen: Tư vấn. Leonard:Nordic Nanovector: Tư vấn; Nordic Nanovector: Tư vấn; Miltenyi: Tư vấn; MorphoSys: Tư vấn; Merck: Tư vấn; Miltenyi: Tư vấn; Sandoz: Tư vấn; Epizyme, Inc: Tư vấn; AstraZeneca: Tư vấn; AstraZeneca: Tư vấn; Bayer Corporation: Tư vấn; Bayer Corporation: Tư vấn; ADC Therapeutics: Tư vấn; Gilead: Tư vấn; Karyopharm Therapeutics: Tư vấn; Genentech, Inc./F. Hoffmann-La Roche Ltd: Tư vấn; Sutro Biopharma: Tư vấn; Celgene: Tư vấn; Gilead: Tư vấn; BeiGene: Tư vấn; Akcea Therapeutics: Tư vấn; Sandoz: Tư vấn; Akcea Therapeutics: Tư vấn; BeiGene: Tư vấn; MorphoSys: Tư vấn; Sutro Biopharma: Tư vấn; Genentech, Inc./F. Hoffmann-La Roche Ltd: Tư vấn; ADC Therapeutics: Tư vấn; Celgene: Tư vấn; Epizyme, Inc: Tư vấn; Karyopharm Therapeutics: Tư vấn; Merck: Tư vấn.
