Đặc trưng vi môi trường và các dấu hiệu đa ôm liên quan đến tiên lượng và phản ứng điều trị miễn dịch của ung thư tế bào gan
Tóm tắt
Sự xâm nhập của tế bào miễn dịch vào vi môi trường khối u (TME) ảnh hưởng đến sự khởi phát của khối u, tiên lượng của bệnh nhân và các chiến lược điều trị miễn dịch. Tuy nhiên, những vai trò và tương tác của chúng với các quá trình di truyền và phân tử trong ung thư tế bào gan (HCC) vẫn chưa được đánh giá một cách hệ thống.
Chúng tôi đã thực hiện phân nhóm không giám sát trên tổng số 1000 mẫu HCC, bao gồm nhóm phát hiện và nhóm xác thực từ các bộ dữ liệu công khai có sẵn. Đặc tính miễn dịch của từng phân nhóm đã được khám phá bằng phân tích đa chiều. Một mô hình máy vector hỗ trợ (SVM) dựa trên các dấu hiệu đa ôm đã được huấn luyện và kiểm tra. Cuối cùng, chúng tôi thực hiện nhuộm miễn dịch để xác minh vai trò miễn dịch của các dấu hiệu.
Chúng tôi đã xác định ba phân loại miễn dịch trong HCC, với các đặc điểm lâm sàng, phân tử và di truyền đa dạng. Cụm 1 có tiên lượng xấu hơn, đặc tính chống khối u tốt hơn và điểm miễn dịch cao nhất, nhưng cũng đi kèm với ức chế miễn dịch và rối loạn chức năng tế bào T. Trong khi đó, phản ứng điều trị miễn dịch chống PD1/CTLA4 tốt hơn đã được dự đoán trong cụm 1. Cụm 2 giàu tế bào TAM-M2 và tế bào mô đệm, cho thấy sự ức chế miễn dịch. Cụm 3, với tiên lượng tốt hơn, có số lượng tế bào T CD8 thấp nhất nhưng số lượng tế bào nghỉ ngơi miễn dịch cao nhất. Hơn nữa, dựa trên các dấu hiệu di truyền, chúng tôi đã phát triển một bộ phân loại SVM để xác định trạng thái miễn dịch của bệnh nhân, được chia thành loại A và loại B, trong đó loại A có tiên lượng kém hơn, chức năng tế bào T cao hơn mặc dù có sự xâm nhập tế bào T cao hơn, và có phản ứng điều trị miễn dịch tốt hơn. Đồng thời, MMP9 có thể là một dự đoán trước tiềm năng về các đặc điểm miễn dịch và phản ứng điều trị miễn dịch trong HCC.
Công trình của chúng tôi đã chứng minh ba cụm miễn dịch với các đặc điểm khác nhau. Quan trọng hơn, các dấu hiệu đa ôm, như MMP9, đã được xác định dựa trên ba cụm để giúp chúng tôi nhận diện bệnh nhân với tiên lượng và phản ứng điều trị miễn dịch khác nhau trong HCC. Nghiên cứu này có thể tiết lộ trạng thái miễn dịch của HCC và cung cấp các dự đoán trước tiềm năng cho phản ứng điều trị bằng điểm kiểm soát miễn dịch.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Bertuccio P, Turati F, Carioli G, Rodriguez T, La Vecchia C, Malvezzi M, et al. Global trends and predictions in hepatocellular carcinoma mortality. J Hepatol. 2017;67:302–9.
Liu Z, Jiang Y, Yuan H, Fang Q, Cai N, Suo C, et al. The trends in incidence of primary liver cancer caused by specific etiologies: results from the Global Burden of Disease Study 2016 and implications for liver cancer prevention. J Hepatol. 2019;70:674–83.
Vitale A, Peck-Radosavljevic M, Giannini EG, Vibert E, Sieghart W, Van Poucke S, et al. Personalized treatment of patients with very early hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2017;66:412–23.
Rimassa L, Danesi R, Pressiani T, Merle P. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors: improving outcomes for patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Treat Rev. 2019;77:20–8.
Chen Q, Shu C, Laurence AD, Chen Y, Peng B, Zhen Z, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut. 2018;67:2006–16.
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394–424.
Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–64.
Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. New Engl J Med. 2012;366:2443–54.
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WEE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. New Engl J Med. 2015;373:123–35.
Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob J, Cowey CL, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. New Engl J Med. 2017;377:1345–56.
Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. New Engl J Med. 2015;372:2018–28.
Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med. 2018;378:1277–90.
Byun J, Yi H. Hepatic immune microenvironment in alcoholic and nonalcoholic liver disease. Biomed Res Int. 2017;2017:1–12.
Zhang Q, Lou Y, Bai X, Liang T. Immunometabolism: a novel perspective of liver cancer microenvironment and its influence on tumor progression. World J Gastroenterol. 2018;24:3500–12.
Fu Y, Liu S, Zeng S, Shen H. From bench to bed: the tumor immune microenvironment and current immunotherapeutic strategies for hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38:396.
Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, van der Heijden MS, Balar AV, Necchi A, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387:1909–20.
Jiang Y, Zhang Q, Hu Y, Li T, Yu J, Zhao L, et al. ImmunoScore signature: a prognostic and predictive tool in gastric cancer. Ann Surg. 2018;267:504–13.
Li W, Wang H, Ma Z, Zhang J, Ou-Yang W, Qi Y, et al. Multi-omics analysis of microenvironment characteristics and immune escape mechanisms of hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2019;9:1019.
Becht E, Giraldo NA, Lacroix L, Buttard B, Elarouci N, Petitprez F, et al. Estimating the population abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression. Genome Biol. 2016;17:218.
Newman AM, Liu CL, Green MR, Gentles AJ, Feng W, Xu Y, et al. Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles. Nat Methods. 2015;12:453–7.
Scrucca L, Fop M, Murphy TB, Raftery AE. mclust 5: clustering, classification and density estimation using gaussian finite mixture models. R J. 2016;8:289–317.
Charrad M, Ghazzali N, Boiteau V, Niknafs A. NbClust: an R package for determining the relevant number of clusters in a data set. J Stat Softw. 2014;61:1–36.
Monti S, Tamayo P, Mesirov J, Golub T. Consensus clustering: a resampling-based method for class discovery and visualization of gene expression microarray data. Mach Learn. 2003;52:91–118.
De Palma M, Biziato D, Petrova TV. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2017;17:457.
Liu M, Zhou J, Liu X, Feng Y, Yang W, Wu F, et al. Targeting monocyte-intrinsic enhancer reprogramming improves immunotherapy efficacy in hepatocellular carcinoma. Gut. 2019. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317257.
Qian B, Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 2010;141:39–51.
Ji Y, Zhang W. Th17 cells: positive or negative role in tumor? Cancer Immunol Immunother. 2010;59:979–87.
Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, Lagorce-Pages C, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science. 2006;313:1960–4.
Unitt E, Marshall A, Gelson W, Rushbrook SM, Davies S, Vowler SL, et al. Tumour lymphocytic infiltrate and recurrence of hepatocellular carcinoma following liver transplantation. J Hepatol. 2006;45:246–53.
Li B, Cui Y, Nambiar DK, Sunwoo JB, Li R. The immune subtypes and landscape of squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25:3528–37.
Zeng D, Li M, Zhou R, Zhang J, Sun H, Shi M, et al. Tumor microenvironment characterization in gastric cancer identifies prognostic and immunotherapeutically relevant gene signatures. Cancer Immunol Res. 2019;7:737–50.
Langer C, Gadgeel S, Borghaei H, Patnaik A, Powell S, Gentzler R, et al. KEYNOTE-021: TMB and outcomes for carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14S:S216.
Cummings AL, Santoso KM, Goldman JW. KEYNOTE-021 cohorts D and H suggest modest benefit in combining ipilimumab with pembrolizumab in second-line or later advanced non-small cell lung cancer treatment. Transl Lung Cancer Res. 2019;8:706–9.
Yi M, Qin S, Zhao W, Yu S, Chu Q, Wu K. The role of neoantigen in immune checkpoint blockade therapy. Exp Hematol Oncol. 2018;7:28.
Davoli T, Uno H, Wooten EC, Elledge SJ. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy. Science. 2017. https://doi.org/10.1126/science.aaf8399.
Long J, Wang A, Bai Y, Lin J, Yang X, Wang D, et al. Development and validation of a TP53-associated immune prognostic model for hepatocellular carcinoma. Ebiomedicine. 2019;42:363–74.
Biton J, Mansuet-Lupo A, Pecuchet N, Alifano M, Ouakrim H, Arrondeau J, et al. TP53, STK11, and EGFR mutations predict tumor immune profile and the response to anti-PD-1 in lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2018;24:5710–23.
Salama AK, Moschos SJ. Next steps in immuno-oncology: enhancing antitumor effects through appropriate patient selection and rationally designed combination strategies. Ann Oncol. 2017;28:57–74.
Qin S, Xu L, Yi M, Yu S, Wu K, Luo S. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer. 2019;18:155.
Yoshihara K, Shahmoradgoli M, Martinez E, Vegesna R, Kim H, Torres-Garcia W, et al. Inferring tumour purity and stromal and immune cell admixture from expression data. Nat Commun. 2013;4:2612.
Fakih M, Ouyang C, Wang C, Tu TY, Gozo MC, Cho M, et al. Immune overdrive signature in colorectal tumor subset predicts poor clinical outcome. J Clin Investig. 2019;129:4464–76.
Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, et al. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature. 2006;443:350–4.
Jiang P, Gu S, Pan D, Fu J, Sahu A, Hu X, et al. Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response. Nat Med. 2018;24:1550–8.
van Kempen LC, Coussens LM. MMP9 potentiates pulmonary metastasis formation. Cancer Cell. 2002;2:251–2.
Chen J, Xu W, Chen Y, Xie X, Zhang Y, Ma C, et al. Matrix metalloproteinase 9 facilitates hepatitis B virus replication through binding with type I interferon (IFN) receptor 1 to repress IFN/JAK/STAT signaling. J Virol. 2017. https://doi.org/10.1128/JVI.01824-16.
Lu L, Zhang Q, Wu K, Chen X, Zheng Y, Zhu C, et al. Hepatitis C virus NS3 protein enhances cancer cell invasion by activating matrix metalloproteinase-9 and cyclooxygenase-2 through ERK/p38/NF-kappaB signal cascade. Cancer Lett. 2015;356:470–8.
Melani C, Sangaletti S, Barazzetta FM, Werb Z, Colombo MP. Amino-biphosphonate-mediated MMP-9 inhibition breaks the tumor-bone marrow axis responsible for myeloid-derived suppressor cell expansion and macrophage infiltration in tumor stroma. Cancer Res. 2007;67:11438–46.
Shah MA, Starodub A, Sharma S, Berlin J, Patel M, Wainberg ZA, et al. Andecaliximab/GS-5745 alone and combined with mFOLFOX6 in advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: results from a phase I study. Clin Cancer Res. 2018;24:3829–37.
Finn R, Chan SL, Zhu AX, Knox J, Cheng A, Siegel A, et al. Pembrolizumab vs best supportive care for second-line advanced hepatocellular carcinoma: randomized, phase 3 KEYNOTE-240 study. Ann Oncol. 2016. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw371.105.
El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389:2492–502.
Kurebayashi Y, Ojima H, Tsujikawa H, Kubota N, Maehara J, Abe Y, et al. Landscape of immune microenvironment in hepatocellular carcinoma and its additional impact on histological and molecular classification. Hepatology. 2018;68:1025–41.
Iglesia MD, Parker JS, Hoadley KA, Serody JS, Perou CM, Vincent BG. Genomic analysis of immune cell infiltrates across 11 tumor types. J Natl Cancer Inst. 2016. https://doi.org/10.1093/jnci/djw144.
Yi M, Jiao D, Xu H, Liu Q, Zhao W, Han X, et al. Biomarkers for predicting efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors. Mol Cancer. 2018;17:129.
Schietinger A, Philip M, Krisnawan VE, Chiu EY, Delrow JJ, Basom RS, et al. Tumor-specific T cell dysfunction is a dynamic antigen-driven differentiation program initiated early during tumorigenesis. Immunity. 2016. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.07.011.
Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19:940–52.
Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, Wolf D, Bortone DS, Ou YT, et al. The immune landscape of cancer. Immunity. 2018;48:812–30.
Remark R, Alifano M, Cremer I, Lupo A, Dieu-Nosjean MC, Riquet M, et al. Characteristics and clinical impacts of the immune environments in colorectal and renal cell carcinoma lung metastases: influence of tumor origin. Clin Cancer Res. 2013;19:4079–91.
Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, Getz G, Hacohen N. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell. 2015;160:48–61.
Christoffersson G, Vagesjo E, Vandooren J, Liden M, Massena S, Reinert RB, et al. VEGF-A recruits a proangiogenic MMP-9-delivering neutrophil subset that induces angiogenesis in transplanted hypoxic tissue. Blood. 2012;120:4653–62.
Yu Q, Stamenkovic I. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis. Genes Dev. 2000;14:163–76.
Yang XZ, Cui SZ, Zeng LS, Cheng TT, Li XX, Chi J, et al. Overexpression of Rab1B and MMP9 predicts poor survival and good response to chemotherapy in patients with colorectal cancer. Aging. 2017;9:914–31.