Corine J. Hess1, Johannes Berkhof2, Fedor Denkers1, Gert J. Ossenkoppele1, Gerrit Jan Schuurhuis1, Quinten Waisfisz1
1Department of Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands
2Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands
Tóm tắt
Văn tóm tắt
Trong bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML), đã quan sát thấy sự methyl hóa trình điều khiển của thụ thể estrogen (ESR1) cũng như một số gene ức chế khối u (TSGs). Những sai lệch riêng lẻ này được cho là một phần của khuyết tật methyl hóa chung trong các nhóm bệnh nhân AML, thay vì là những sự kiện ngẫu nhiên. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá xem sự methyl hóa trình điều khiển bất thường của nhiều gene, như đã quan sát trong các mẫu AML, có mối liên hệ và liệu những mối liên hệ này có ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng hay không. Qua phương pháp Khuếch đại Probes Liên kết Đặc hiệu Methyl hóa (MS-MLPA), trạng thái methyl hóa của 26 TSGs đã được xác định trong các mẫu tủy xương của 119 bệnh nhân AML nguyên phát và 5 cá nhân đối chứng. Không phát hiện sự methyl hóa trình điều khiển ở bất kỳ cá nhân nào trong nhóm đối chứng, trong khi ít nhất một TSG đã được methyl hóa ở 59/119 bệnh nhân. Sự methyl hóa được phát hiện ở 12 trong số 26 vị trí đã được đánh giá, thường nhất cho ER, CDKN2B/p15 và IGSF4 (28–36% tổng số bệnh nhân). Có sự tương quan nội lớp đáng kể là 0.38 giữa sự methyl hóa của các TGS khác nhau. Methyl hóa của ESR1 (34/119) mạnh mẽ dự đoán sự methyl hóa đồng thời của các TSGs, OR 7.33 (95%CI 4.13–12.99). Một mô hình hồi quy bao gồm cả trạng thái methyl hóa của ESR1 và số lượng các TSGs đã methyl hóa (chỉ số methyl hóa), cho thấy cả hai tham số này là những yếu tố dự đoán độc lập, hướng ngược chiều cho sự sống sót toàn bộ (OS), HR 0.06 (95%CI 0.01–0.33; p=.001) và HR 1.92 (95%CI 1.19–3.10; p=.007), tương ứng. Phù hợp với quan sát này, một chỉ số methyl hóa cao hơn đã được thấy có tác động tiêu cực đáng kể đến OS của bệnh nhân trong cả hai nhóm ESR1 methyl hóa (ESR1+) và không methyl hóa (ESR1−).
Kết hợp trạng thái methyl hóa của ESR1 với sự vắng mặt hoặc hiện diện của sự methyl hóa trình điều khiển của các TSGs khác (TSG+ hoặc TSG−); đã tạo ra 4 nhóm bệnh nhân có sự khác biệt lớn về OS trong phân tích đơn biến (p=.0001, hình 1A). Trong phân tích đa biến bao gồm trạng thái FLT3, tuổi tại thời điểm chẩn đoán, di truyền tế bào và đạt được CR, tác động dự đoán của chia 4 nhóm về OS được duy trì, HR 2.12 (95%CI 1.04–4.29; p=.037). Hơn nữa, sự kết hợp đã xác định một nhóm bệnh nhân có tiên lượng tốt (n=15, OS trung vị 39 tháng) trong nhóm nguy cơ di truyền tế bào trung bình (n=54, OS trung vị 8.3 tháng), hình 1B. Tóm lại, sự methyl hóa đồng thời xảy ra thường xuyên trong AML và được dự đoán tốt nhất bởi sự methyl hóa của ESR1. Sự methyl hóa của ESR1 và sự methyl hóa của các TSGs khác đại diện cho các quá trình có dự đoán độc lập. Khi được kết hợp, chúng tạo thành một yếu tố độc đáo và mạnh mẽ để dự đoán sự sống sót toàn bộ, cả trong tổng thể dân số AML lẫn trong nhóm nguy cơ di truyền tế bào trung bình.
Hình 1. Sống còn tổng thể dựa trên trạng thái methyl hóa của ER (ER+/ER) kết hợp với sự vắng mặt hoặc hiện diện của sự methyl hóa của các TSGs (TSG+/TSG−) cho toàn bộ dân số (A) và gói gọn trong nhóm nguy cơ di truyền tế bào trung bình (B) Hình 1. Sống còn tổng thể dựa trên trạng thái methyl hóa của ER (ER+/ER) kết hợp với sự vắng mặt hoặc hiện diện của sự methyl hóa của TSGs (TSG+/TSG−) cho toàn bộ dân số (A) và gói gọn trong nhóm nguy cơ di truyền tế bào trung bình (B)
