Metformin Ức Chế Khởi Động Dịch Mã Phụ Thuộc Mục Tiêu Của Rapamycin Ở Tế Bào Ung Thư Vú

Cancer Research - Tập 67 Số 22 - Trang 10804-10812 - 2007
Ryan J.O. Dowling1, Mahvash Zakikhani2,3, I. George Fantus4, Michaël Pollak2,3, Nahum Sonenberg1
11Department of Biochemistry, McGill Cancer Centre;
22Department of Oncology, McGill University;
33Cancer Prevention Centre, Jewish General Hospital, Montreal, Quebec, Canada; and
44Department of Medicine and Physiology, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Tóm tắt

Tóm tắt Metformin được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 nhờ khả năng hạ đường huyết. Các tác dụng của metformin được giải thích thông qua việc kích hoạt kinase protein AMP-được hoạt hóa (AMPK), giúp điều chỉnh quá trình chuyển hóa năng lượng tế bào. Gần đây, chúng tôi chứng minh rằng metformin ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú thông qua việc kích hoạt AMPK. Tại đây, chúng tôi cho thấy metformin ức chế khởi động dịch mã. Trong tế bào ung thư vú MCF-7, việc điều trị bằng metformin dẫn đến sự giảm tổng hợp protein toàn cầu 30%. Metformin gây ra sự giảm phụ thuộc vào liều lượng dịch mã phụ thuộc cap, với mức độ ức chế tối đa là 40%. Phân tích các hồ sơ polyxom cho thấy ức chế khởi động dịch mã khi điều trị các tế bào MCF-7 bằng metformin dẫn đến sự chuyển mRNA từ polyxom nặng sang polyxom nhẹ và đồng thời gia tăng số lượng ribosome 80S. Sự giảm dịch mã do metformin gây ra có liên quan đến ức chế mục tiêu của rapamycin (mTOR), và giảm sự phosphoryl hóa kinase S6, protein ribosome S6, và protein liên kết eIF4E 1. Các hiệu ứng của metformin lên dịch mã được trung gian bởi AMPK, vì việc điều trị tế bào với hợp chất C ức chế AMPK ngăn chặn sự ức chế dịch mã. Hơn nữa, dịch mã trong các tế bào MDA-MB-231, thiếu kinase AMPK LKB1, và trong fibroblast phôi chuột TSC2−/− không bị ảnh hưởng bởi metformin, cho thấy rằng LKB1 và TSC2 có liên quan đến cơ chế hoạt động của metformin. Những kết quả này cho thấy kích hoạt AMPK do metformin trung gian dẫn đến ức chế mTOR và giảm khởi động dịch mã, từ đó cung cấp cơ chế hoạt động có thể của metformin trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. [Ung Thư Res 2007;67(22):10804–12]

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Mathews MB, Sonenberg N, Hershey JWB. Origins and Principles of Translational Control. In: Mathews MB, Sonenberg N, Hershey JWB, editor. Translational Control in Biology and Medicine. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2007. p. 1–40.

Gingras AC, Raught B, Sonenberg N. eIF4 initiation factors: effectors of mRNA recruitment to ribosomes and regulators of translation. Annu Rev Biochem 1999; 68: 913–63.

Pause A, Belsham GJ, Gingras AC, et al. Insulin-dependent stimulation of protein synthesis by phosphorylation of a regulator of 5′-cap function. Nature 1994; 371: 762–7.

Wullschleger S, Loewith R, Hall MN. TOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471–84.

Gingras AC, Gygi SP, Raught B, et al. Regulation of 4E-BP1 phosphorylation: a novel two-step mechanism. Genes Dev 1999; 13: 1422–37.

Raught B, Peiretti F, Gingras AC, et al. Phosphorylation of eucaryotic translation initiation factor 4B Ser422 is modulated by S6 kinases. EMBO J 2004; 23: 1761–9.

Richardson CJ, Broenstrup M, Fingar DC, et al. SKAR is a specific target of S6 kinase 1 in cell growth control. Curr Biol 2004; 14: 1540–9.

Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004; 18: 1926–45.

Neshat MS, Mellinghoff IK, Tran C, et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 10314–9.

Bjornsti MA, Houghton PJ. The TOR pathway: a target for cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004; 4: 335–48.

Petroulakis E, Mamane Y, Le Bacquer O, Shahbazian D, Sonenberg N. mTOR signaling: implications for cancer and anticancer therapy. Br J Cancer 2006; 94: 195–9.

Beretta L, Gingras AC, Svitkin YV, Hall MN, Sonenberg N. Rapamycin blocks the phosphorylation of 4E-BP1 and inhibits cap-dependent initiation of translation. EMBO J 1996; 15: 658–64.

Easton JB, Houghton PJ. mTOR and cancer therapy. Oncogene 2006; 25: 6436–46.

Hidalgo M, Buckner JC, Erlichman C, et al. A phase I and pharmacokinetic study of temsirolimus (CCI-779) administered intravenously daily for 5 days every 2 weeks to patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: 5755–63.

Noh WC, Mondesire WH, Peng J, et al. Determinants of rapamycin sensitivity in breast cancer cells. Clin Cancer Res 2004; 10: 1013–23.

Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550–4.

Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167–74.

Hundal HS, Ramlal T, Reyes R, Leiter LA, Klip A. Cellular mechanism of metformin action involves glucose transporter translocation from an intracellular pool to the plasma membrane in L6 muscle cells. Endocrinology 1992; 131: 1165–73.

Hundal RS, Krssak M, Dufour S, et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: 2063–9.

Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science 2005; 310: 1642–6.

Kahn BB, Alquier T, Carling D, Hardie DG. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab 2005; 1: 15–25.

Stein SC, Woods A, Jones NA, Davison MD, Carling D. The regulation of AMP-activated protein kinase by phosphorylation. Biochem J 2000; 345 Pt 3: 437–43.

Hawley SA, Boudeau J, Reid JL, et al. Complexes between the LKB1 tumor suppressor, STRAD α/β and MO25 α/β are upstream kinases in the AMP-activated protein kinase cascade. J Biol 2003; 2: 28.

Woods A, Johnstone SR, Dickerson K, et al. LKB1 is the upstream kinase in the AMP-activated protein kinase cascade. Curr Biol 2003; 13: 2004–8.

Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, et al. The tumor suppressor LKB1 kinase directly activates AMP-activated kinase and regulates apoptosis in response to energy stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3329–35.

Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature 1998; 391: 184–7.

Hardie DG. The AMP-activated protein kinase pathway-new players upstream and downstream. J Cell Sci 2004; 117: 5479–87.

Princiotta MF, Finzi D, Qian SB, et al. Quantitating protein synthesis, degradation, and endogenous antigen processing. Immunity 2003; 18: 343–54.

Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. Cell 2003; 115: 577–90.

Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: from tubers to mTOR. Ann Hum Genet 2003; 67: 87–96.

Rattan R, Giri S, Singh AK, Singh I. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-d-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase. J Biol Chem 2005; 280: 39582–93.

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. Bmj 2005; 330: 1304–5.

Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66: 10269–73.

Zhang H, Cicchetti G, Onda H, et al. Loss of Tsc1/Tsc2 activates mTOR and disrupts PI3K-Akt signaling through downregulation of PDGFR. J Clin Invest 2003; 112: 1223–33.

Kruger M, Beger C, Welch PJ, Barber JR, Manns MP, Wong-Staal F. Involvement of proteasome α-subunit PSMA7 in hepatitis C virus internal ribosome entry site-mediated translation. Mol Cell Biol 2001; 21: 8357–64.

Shahbazian D, Roux PP, Mieulet V, et al. The mTOR/PI3K and MAPK pathways converge on eIF4B to control its phosphorylation and activity. EMBO J 2006; 25: 2781–91.

Shen Z, Wen XF, Lan F, Shen ZZ, Shao ZM. The tumor suppressor gene LKB1 is associated with prognosis in human breast carcinoma. Clin Cancer Res 2002; 8: 2085–90.

Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL. Rheb GTPase is a direct target of TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling. Genes Dev 2003; 17: 1829–34.

Musi N, Hirshman MF, Nygren J, et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 2074–81.

Kolak M, Yki-Jarvinen H, Kannisto K, et al. Effects of chronic rosiglitazone therapy on gene expression in human adipose tissue in vivo in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006.

Mamane Y, Petroulakis E, Rong L, Yoshida K, Ler LW, Sonenberg N. eIF4E-from translation to transformation. Oncogene 2004; 23: 3172–9.

Grolleau A, Bowman J, Pradet-Balade B, et al. Global and specific translational control by rapamycin in T cells uncovered by microarrays and proteomics. J Biol Chem 2002; 277: 22175–84.

Bilanges B, Argonza-Barrett R, Kolesnichenko M, et al. TSC1/TSC2 Control Serum-Dependent Translation in a TOP-Dependent and -Independent Manner. Mol Cell Biol 2007; 27: 5746–64.

Jefferies HB, Reinhard C, Kozma SC, Thomas G. Rapamycin selectively represses translation of the "polypyrimidine tract" mRNA family. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91: 4441–5.

Pedersen S, Celis JE, Nielsen J, Christiansen J, Nielsen FC. Distinct repression of translation by wortmannin and rapamycin. Eur J Biochem 1997; 247: 449–56.

Horman S, Browne G, Krause U, et al. Activation of AMP-activated protein kinase leads to the phosphorylation of elongation factor 2 and an inhibition of protein synthesis. Curr Biol 2002; 12: 1419–23.

Cheng SW, Fryer LG, Carling D, Shepherd PR. Thr2446 is a novel mammalian target of rapamycin (mTOR) phosphorylation site regulated by nutrient status. J Biol Chem 2004; 279: 15719–22.

Katajisto P, Vallenius T, Vaahtomeri K, et al. The LKB1 tumor suppressor kinase in human disease. Biochim Biophys Acta 2007; 1775: 63–75.

Chan AY, Soltys CL, Young ME, Proud CG, Dyck JR. Activation of AMP-activated protein kinase inhibits protein synthesis associated with hypertrophy in the cardiac myocyte. J Biol Chem 2004; 279: 32771–9.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cancer Research

Tập 67 Số 22

10804-10812

Thông tin tác giả