Protein khoang chính giảm nhẹ tổn thương tế bào cơ tim trong bệnh cơ tim do doxorubicin thông qua việc kích hoạt AKT

BMC Cardiovascular Disorders - 2022
Yu Qi1, Jianzhou Chen1, Junfeng Duan1, Kang Lee1, Kun Wang1, Ziwei Chen2, Baojun Xu3, Rong Gu1
1Department of Cardiology, Nanjing Drum Tower Hospital, Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing, 210008, China
2Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, China
3State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, Nanjing University, Nanjing 210023, China

Tóm tắt

Tóm tắt Bối cảnh Doxorubicin (DOX) có ứng dụng hóa trị liệu hạn chế đối với các khối u ác tính do độc tính với tim. Cơ chế bệnh sinh của bệnh cơ tim do DOX gây ra (DiCM) vẫn chưa được làm rõ. Nhiều nghiên cứu gần đây chứng minh rằng việc kích hoạt AKT ngăn chặn hiện tượng tự chết của tế bào cơ tim và suy chức năng tim khi tiếp xúc với DOX. Các nghiên cứu trước đây của chúng tôi chỉ ra rằng sự thiếu hụt protein khoang chính (MVP) đi kèm với việc ức chế phosphoryl hóa AKT trong các bệnh chuyển hóa. Nghiên cứu này nhằm mục đích điều tra vai trò và cơ chế tiềm ẩn của MVP đối với hiện tượng tự chết của tế bào cơ tim trong DiCM. Phương pháp Chuột được tiêm doxorubicin qua đường bụng với liều 5 mg/kg, một lần mỗi tuần trong 5 tuần, tổng liều tích lũy là 25 mg/kg. Sự biểu hiện quá mức MVP đặc hiệu cho tế bào cơ tim được đạt được bằng cách sử dụng hệ thống virus liên kết adeno dưới sự điều khiển của promoter cTnT sau lần tiêm DOX thứ tư. Chức năng tim được kiểm tra bằng siêu âm tim và sau đó tiến hành euthanasia. Mẫu mô và huyết thanh được thu thập để phân tích hình thái và kiểm tra sinh hóa. Kết quả Tại đây, chúng tôi phát hiện rằng sự biểu hiện MVP tăng lên ở tim chuột điều trị bằng DOX. Sự biểu hiện MVP quá mức đặc hiệu cho tim giảm nhẹ suy chức năng tim do DOX, stress oxy hóa và xơ hóa. Về cơ chế, sự biểu hiện quá mức MVP đã kích hoạt tín hiệu AKT và giảm hiện tượng tự chết tế bào cơ tim trong DiCM. Kết luận Dựa trên những phát hiện này, chúng tôi giả định rằng MVP là một tác nhân điều trị tiềm năng chống lại DiCM.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53(24):2231–47.

Carvalho C, Santos RX, Cardoso S, Correia S, Oliveira PJ, Santos MS, Moreira PI. Doxorubicin: the good, the bad and the ugly effect. Curr Med Chem. 2009;16(25):3267–85.

Kalyanaraman B. Teaching the basics of the mechanism of doxorubicin-induced cardiotoxicity: Have we been barking up the wrong tree? Redox Biol. 2020;29:101394.

Wallace KB, Sardao VA, Oliveira PJ. Mitochondrial determinants of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Circ Res. 2020;126(7):926–41.

Carvalho FS, Burgeiro A, Garcia R, Moreno AJ, Carvalho RA, Oliveira PJ. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: from bioenergetic failure and cell death to cardiomyopathy. Med Res Rev. 2014;34(1):106–35.

Revathidevi S, Munirajan AK. Akt in cancer: mediator and more. Semin Cancer Biol. 2019;59:80–91.

Song G, Ouyang G, Bao S. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival. J Cell Mol Med. 2005;9(1):59–71.

Alzahrani AS. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer: at the bench and bedside. Semin Cancer Biol. 2019;59:125–32.

Guo SL, Ye H, Teng Y, Wang YL, Yang G, Li XB, Zhang C, Yang X, Yang ZZ, Yang X. Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25A axis contributes to gastric tumorigenesis induced by PTEN deficiency. Nat Commun. 2013;4:2544.

Fan GC, Zhou X, Wang X, Song G, Qian J, Nicolaou P, Chen G, Ren X, Kranias EG. Heat shock protein 20 interacting with phosphorylated Akt reduces doxorubicin-triggered oxidative stress and cardiotoxicity. Circ Res. 2008;103(11):1270–9.

Chaanine AH, Hajjar RJ. AKT signalling in the failing heart. Eur J Heart Fail. 2011;13(8):825–9.

Frascotti G, Galbiati E, Mazzucchelli M, Pozzi M, Salvioni L, Vertemara J, Tortora P. The vault nanoparticle: a gigantic ribonucleoprotein assembly involved in diverse physiological and pathological phenomena and an ideal nanovector for drug delivery and therapy. Cancers (Basel). 2021;13(4).

Kowalski MP, Dubouix-Bourandy A, Bajmoczi M, Golan DE, Zaidi T, Coutinho-Sledge YS, Gygi MP, Gygi SP, Wiemer EA, Pier GB. Host resistance to lung infection mediated by major vault protein in epithelial cells. Science. 2007;317(5834):130–2.

Yu H, Li M, He R, Fang P, Wang Q, Yi Y, Wang F, Zhou L, Zhang Y, Chen A et al. Major vault protein promotes hepatocellular carcinoma through targeting interferon regulatory factor 2 and decreasing p53 activity. Hepatology. 2019.

Ben J, Jiang B, Wang D, Liu Q, Zhang Y, Qi Y, Tong X, Chen L, Liu X, Zhang Y, et al. Major vault protein suppresses obesity and atherosclerosis through inhibiting IKK-NF-kappaB signaling mediated inflammation. Nat Commun. 2019;10(1):1801.

Ni J, Liu Y, Kang L, Wang L, Han Z, Wang K, Xu B, Gu R. Human trophoblast-derived exosomes attenuate doxorubicin-induced cardiac injury by regulating miR-200b and downstream Zeb1. J Nanobiotechnology. 2020;18(1):171.

Gong C, Qi Y, Xu Y, Tang X, Liang F, Chen L. Parecoxib improves atherosclerotic plaque stability by suppressing inflammation and inhibiting matrix metalloproteinases production. Biomed Pharmacother. 2021;138:111423.

Bai H, Wang C, Qi Y, Xu J, Li N, Chen L, Jiang B, Zhu X, Zhang H, Li X, et al. Major vault protein suppresses lung cancer cell proliferation by inhibiting STAT3 signaling pathway. BMC Cancer. 2019;19(1):454.

Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, Lu LS, Lyu YL, Liu LF, Yeh ET. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat Med. 2012;18(11):1639–42.

Kratz F, Roth T, Fichiner I, Schumacher P, Fiebig HH, Unger C. In vitro and in vivo efficacy of acid-sensitive transferrin and albumin doxorubicin conjugates in a human xenograft panel and in the MDA-MB-435 mamma carcinoma model. J Drug Target. 2000;8(5):305–18.

Kitamura Y, Koide M, Akakabe Y, Matsuo K, Shimoda Y, Soma Y, Ogata T, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, et al. Manipulation of cardiac phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt signaling by apoptosis regulator through modulating IAP expression (ARIA) regulates cardiomyocyte death during doxorubicin-induced cardiomyopathy. J Biol Chem. 2014;289(5):2788–800.

Zheng CL, Sumizawa T, Che XF, Tsuyama S, Furukawa T, Haraguchi M, Gao H, Gotanda T, Jueng HC, Murata F, et al. Characterization of MVP and VPARP assembly into vault ribonucleoprotein complexes. Biochem Biophys Res Commun. 2005;326(1):100–7.

Zhao YN, He DN, Wang YD, Li JJ, Ha MW. Association of single nucleotide polymorphisms in the MVP gene with platinum resistance and survival in patients with epithelial ovarian cancer. Oncol Lett. 2016;11(4):2925–33.

Balan S, Radhab SK, Sathyan S, Vijai J, Banerjee M, Radhakrishnan K. Major vault protein (MVP) gene polymorphisms and drug resistance in mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Gene. 2013;526(2):449–53.

Sisodiya SM, Martinian L, Scheffer GL, van der Valk P, Scheper RJ, Harding BN, Thom M. Vascular colocalization of P-glycoprotein, multidrug-resistance associated protein 1, breast cancer resistance protein and major vault protein in human epileptogenic pathologies. Neuropathol Appl Neurobiol. 2006;32(1):51–63.

Yu Z, Fotouhi-Ardakani N, Wu L, Maoui M, Wang S, Banville D, Shen SH. PTEN associates with the vault particles in HeLa cells. J Biol Chem. 2002;277(43):40247–52.

Chung JH, Ginn-Pease ME, Eng C. Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) has nuclear localization signal-like sequences for nuclear import mediated by major vault protein. Cancer Res. 2005;65(10):4108–16.

D'Andrea L, Lucato CM, Marquez EA, Chang YG, Civciristov S, Mastos C, Lupton CJ, Huang C, Elmlund H, Schittenhelm RB et al. Structural analysis of the PTEN:P-Rex2 signaling complex reveals how cancer-associated mutations coordinate to hyperactivate Rac1. Sci Signal. 2021;14(681).

Jefferies JL, Towbin JA. Dilated cardiomyopathy. Lancet. 2010;375(9716):752–62.

Japp AG, Gulati A, Cook SA, Cowie MR, Prasad SK. The diagnosis and evaluation of dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2016;67(25):2996–3010.

Lebrecht D, Walker UA. Role of mtDNA lesions in anthracycline cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol. 2007;7(2):108–13.

Wallace KB. Adriamycin-induced interference with cardiac mitochondrial calcium homeostasis. Cardiovasc Toxicol. 2007;7(2):101–7.

Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J, Elliott PM, Fitzsimons D, Hatala R, Hindricks G, et al. ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: the Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015;36(41):2793–867.

Zhang C, Feng Y, Qu S, Wei X, Zhu H, Luo Q, Liu M, Chen G, Xiao X. Resveratrol attenuates doxorubicin-induced cardiomyocyte apoptosis in mice through SIRT1-mediated deacetylation of p53. Cardiovasc Res. 2011;90(3):538–45.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Cardiovascular Disorders

Thông tin tác giả