Jamie Honeychurch1, Tim M. Illidge1
1Targeted Therapy Group, Cancer Studies Division, University of Manchester, Manchester, United Kingdom
Tóm tắt
Tóm tắt
Điều trị lymphoma tế bào B bằng cách kết hợp bức xạ và kháng thể đơn nhất chống CD40 (mAb) có thể dẫn đến bảo vệ khối u dài hạn do tế bào T CD8+ đảm nhận. Tỷ lệ sống sót có mối tương quan chặt chẽ với liều bức xạ, đến mức mà với sự kết hợp của 5 Gy và mAb chống CD40, hơn 80% động vật sống sót trên 100 ngày, nhưng ở 2 Gy, thời gian sống tối đa chỉ hơn một tuần so với nhóm đối chứng. Chúng tôi giả thuyết rằng điều này phản ánh sự tiêu diệt tế bào ban đầu lớn hơn với liều cao hơn, do đó giảm khối u và làm chậm tiến trình bệnh tật, và thực tế là có một lượng lớn tế bào khối u đang chết có sẵn để được các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) hấp thụ, do vậy cung cấp một nguồn kháng nguyên lớn hơn cho việc kích thích tế bào T sau này. Tuy nhiên, số phận của các tế bào khối u đã bị xạ trị (ITCs) trong cơ thể sống sau khi điều trị kết hợp, và tương tác chính xác cũng như ảnh hưởng của đáp ứng miễn dịch chủ thể đối với khối u vẫn chưa được biết. Có khả năng rằng bản chất của APC tham gia vào việc làm sạch ITCs có thể khác nhau tùy thuộc vào lượng tế bào chết và điều này có thể ảnh hưởng đến chất lượng của phản ứng miễn dịch sau đó. Hiểu rõ hơn về những sự kiện này sẽ cho phép thiết kế các chiến lược nhằm tối ưu hóa phản ứng miễn dịch chủ thể sau các liệu pháp chống ung thư. Để giải quyết một số vấn đề này, chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của đại thực bào (Mø), một trong những quần thể tế bào trình diện kháng nguyên chính, đối với kết quả điều trị sau khi điều trị kết hợp bức xạ và anti-CD40. Sử dụng các mô hình lymphoma tế bào B đồng gen trên chuột, chúng tôi đã chỉ ra rằng các tế bào khối u trải qua hiện tượng apoptosis (được đánh giá bằng phương pháp cytometry dòng chảy đo lượng DNA với propidium iodide) và quan trọng là, biểu hiện phosphatidylserine bề mặt (được đo bằng liên kết Annexin V) theo cách phụ thuộc vào liều bức xạ. Kính hiển vi sử dụng các tế bào khối u được đánh dấu huỳnh quang cho thấy rằng hầu hết các ITCs chết trong cơ thể sống được hấp thụ bởi Mø, với mức độ thực bào lại có tương quan với liều bức xạ và lượng tế bào chết (>40% làm sạch sau 2Gy; >70% làm sạch sau 5Gy). Sử dụng liposome clodronate, chúng tôi đã có thể giảm số lượng Mø một cách có chọn lọc và hoàn toàn (>95% giảm ở lách [khoảng phát triển khối u chính] và màng bụng). Sau khi loại bỏ Mø, sự làm sạch ITCs trong cơ thể sống giảm với <20% hấp thụ sau 5Gy. Để xem xét vai trò của Mø đối với kết quả điều trị, chúng tôi đã thực hiện các liệu pháp kết hợp trên chuột được cho liposome clodronate hoặc kiểm soát, liposome PBS. Mặc dù độ sống sót sau khi xạ trị 5 Gy cộng với mAb chống CD40 không thay đổi ở các động vật bị khử Mø so với nhóm đối chứng, nhưng liệu pháp liên quan đến bức xạ liều thấp (2Gy) lại được cải thiện đáng kể ở các nhóm bị khử Mø, với thời gian sống trung bình là >50 ngày so với chưa đầy 5 ngày ở các nhóm đối chứng. Tóm lại, việc khử Mø và do đó làm giảm sự làm sạch ITCs trong cơ thể sống dẫn đến sự sống sót tăng cường sau liệu pháp kết hợp bức xạ liều thấp cộng với mAb chống CD40 ở lymphoma. Chúng tôi cho rằng sự khử Mø tăng cường tính sẵn có của ITCs để hấp thụ và trình diện bởi các APC khác (ví dụ: tế bào đuôi gai), điều này có thể thúc đẩy phản ứng của tế bào T hiệu quả hơn và cải thiện kết quả điều trị, và những hiểu biết mới này có thể được chuyển giao dễ dàng vào lâm sàng.
