MÔ HÌNH PHARMACOPHORE CÁC CHẤT CHỦ VẬN VÀ DOCKING TRÊN THỤ THỂ DOPAMIN D2

Tạp chí Y - Dược học quân sự - Tập 49 Số 3 - Trang 27-41 - 2024
Bùi Quốc Dũng1

Tóm tắt

Mục tiêu: Xây dựng mô hình pharmacophore từ các chất chủ vận và so sánh với mô hình từ các chất đối vận và phức hợp thụ thể dopamine D2 (D2R) - risperidon. Xây dựng mô hình docking trên D2R bằng cấu trúc tinh thể 6CM4. Phương pháp nghiên cứu: Mô hình pharmacophore được xây dựng bằng phần mềm LigandScout. Tập xây dựng gồm 6 thuốc chủ vận (dopamine, pramipexole, rotigotine, apomorphine, ropininole, bromocriptine) và 11 thuốc đối vận. Tập đánh giá gồm 147 chất có hoạt tính, 108 chất không có hoạt tính, 400 chất mồi. Từng mô hình được đánh giá qua độ đúng, độ đặc hiệu, độ nhạy, hiệu suất hoạt tính, điểm số GH và hệ số làm giàu EF. Mô hình docking xây dựng dựa trên 6CM4 trải qua các bước: Chuẩn bị phức hợp bằng MOE, chuẩn bị phối tử với phần mềm Sybyl và Chemdraw, thực hiện docking với phần mềm LeadIT. Sau đó, mô hình được đánh giá qua căn bậc hai trung bình bình phương độ lệch (RMSD) và mô thức gắn kết. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình pharmacophore các chất chủ vận D2R gồm 1 điểm ion dương, 1 vòng thơm, 1 điểm kỵ nước, 1 điểm cho hydro. Mô hình docking được tạo ra thoả mãn yêu cầu với điểm số docking tại khoảng -31 kJ/mol, RMSD từ 0,86 - 1,18 Å. Khoang gắn kết có chứa các acid amin quan trọng đối với chất đối vận như Asp114, Trp386, Trp100, cũng như tương tác với chất chủ vận như Asp114, Ser197. Kết luận: Mô hình pharmacophore đi từ các chất chủ vận và mô hình docking thoả mãn các yêu cầu, tương đồng với những nghiên cứu khác trên thế giới, có thể ứng dụng trong sàng lọc ảo.

Từ khóa

#Chất chủ vận #D2R #6CM4 #Docking #Pharmacophore

Tài liệu tham khảo

Missale C, et al. Dopamine receptors: From structure to function. Physiological Reviews. 1998; 78(1): 189-225.

Pan X, et al. Dopamine and dopamine receptors in Alzheimer's disease: A systematic review and network meta-analysis. Frontiers in Aging Neuroscience. 2019; 11(175):1-14.

Zell L, et al. Identification of novel dopamine D(2) receptor ligands-a combined in silico/in vitro approach. Molecules. 2022; 27(14).

Bùi Quốc Dũng và CS. Nghiên cứu QSAR nhị phân trên các chất chủ vận thụ thể dopamin 2 liên quan đến bệnh Alzheimer. Tạp chí Y Dược học. Bộ Y tế. 2020; 2:127-131.

Langer T, et al. Pharmacophores and pharmacophore searches. Wiley. 2006.

Mansour A, et al. Site-directed mutagenesis of the human dopamine D2 receptor. Eur J Pharmacol. 1992; 227(2):205-214.

Wang S, et al. Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone. Nature. 2018; 555(7695):269-273.

Kumar TDA. Drug design: A conceptual overview. BSP. 2022.

Sommer T, et al. Identification of the beer component hordenine as food-derived dopamine D2 receptor agonist by virtual screening a 3D compound database. Scientific Reports. 2017; 7:44201.

Kling RC, et al. Active-state models of ternary GPCR complexes: Determinants of selective receptor-g-protein coupling. PLOS ONE. 2013; 8(6):e67244.

Emanuel DR, Arry Y, and Raymond RT. Comparison of dopamine D2 receptor (homology model and X-ray structure) and virtual screening protocol validation for the antagonism mechanism. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2019; 9:17-22.

Mejia-Gutierrez M, et al. In silico repositioning of dopamine modulators with possible application to schizophrenia: Pharmacophore mapping, molecular docking and molecular dynamics analysis. ACS Omega. 2021; 6(23):14748-14764.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Tạp chí Y - Dược học quân sự

Tập 49 Số 3

27-41

Thông tin tác giả