Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
RNA không mã hóa dài có sự biểu hiện theo nhịp sinh học phụ thuộc tuổi tác, trùng với những thay đổi liên quan đến tuổi tác trong heterochromatin có khả năng thay thế trên toàn bộ bộ gen
Tóm tắt
Những rối loạn trong nhịp sinh học hàng ngày gây ra lão hóa nhanh hơn và tăng tỷ lệ mắc các bệnh liên quan đến tuổi tác và tỷ lệ morbidities. Đồng hồ sinh học điều khiển sinh lý và quá trình trao đổi chất của tế bào thông qua việc kiểm soát quá trình phiên mã và chromatin. Mục tiêu của nghiên cứu này là làm rõ thêm cơ chế của những thay đổi liên quan đến tuổi tác đối với chromatin nhịp sinh học với sự tập trung vào heterochromatin có khả năng thay thế và RNA không mã hóa theo nhịp sinh học. Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu kết hợp RNA-seq và ChIP-seq tại hai thời điểm theo nhịp sinh học cho ba nhóm tuổi khác nhau nhằm kiểm tra mối liên hệ giữa các thay đổi theo tuổi tác với phiên mã nhịp sinh học và heterochromatin trong mô thần kinh. Phân tích của chúng tôi tập trung vào việc khám phá mối quan hệ giữa RNA không mã hóa dài (lncRNA) và những thay đổi theo tuổi tác đối với tri-methyl hóa lysine 9 của histone H3 (H3K9me3), một phần vì phức hợp Period (Per) có thể chỉ đạo heterochromatin có khả năng thay thế và các mô hình lão hóa cho thấy những thay đổi theo tuổi tác đối với heterochromatin và methyl hóa DNA. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng lncRNA và sản phẩm circadian thay đổi mạnh mẽ theo tuổi tác, nhưng các gen đồng hồ chính vẫn giữ tính nhịp. Những thay đổi theo tuổi tác trong biểu hiện gene theo sự kiểm soát của đồng hồ (ccg) cho thấy có sự thay đổi sản phẩm nhịp sinh học theo tuổi tác từ các quá trình đồng hóa sang phân giải trong quá trình lão hóa. Ngoài ra, có sự thay đổi theo nhịp sinh học và liên quan đến tuổi tác trong H3K9me3 trùng với những thay đổi trong phiên mã. Dữ liệu cho thấy một mô hình nơi một số thay đổi liên quan đến tuổi tác trong biểu hiện theo nhịp sinh học bị quy cho một phần vào những thay đổi theo tuổi tác đối với heterochromatin có tính nhịp nhàng. Những thay đổi trong heterochromatin có thể được điều chỉnh bởi các thay đổi trong lncRNA theo nhịp sinh học tạo ra một mạng lưới điều chỉnh chromatin và nhịp sinh học liên kết, trải qua quá trình biến hóa phụ thuộc vào tuổi tác.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Pittendrigh CS, Minis DH. Circadian systems: longevity as a function of circadian resonance in Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci U S A. 1972;69(6):1537–9.
Pittendrigh CS, Daan S. Circadian oscillations in rodents: a systematic increase of their frequency with age. Science. 1974;186(4163):548–50.
Davidson AJ, Sellix MT, Daniel J, Yamazaki S, Menaker M, Block GD. Chronic jet-lag increases mortality in aged mice. Curr Biol. 2006;16(21):R914–6.
Reinke H, Asher G. Circadian clock control of liver metabolic functions. Gastroenterology. 2016;150(3):574–80.
Bass J, Takahashi JS. Circadian integration of metabolism and energetics. Science. 2010;330(6009):1349–54.
Green CB, Takahashi JS, Bass J. The meter of metabolism. Cell. 2008;134(5):728–42.
Landgraf D, Long JE, Proulx CD, Barandas R, Malinow R, Welsh DK. Genetic disruption of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus causes helplessness, behavioral despair, and anxiety-like behavior in mice. Biol Psychiatry. 2016;80(11):827–35.
Young ME, Bray MS. Potential role for peripheral circadian clock dyssynchrony in the pathogenesis of cardiovascular dysfunction. Sleep Med. 2007;8(6):656–67.
Masri S, Kinouchi K, Sassone-Corsi P. Circadian clocks, epigenetics, and cancer. Curr Opin Oncol. 2015;27(1):50–6.
Kondratov RV, Kondratova AA, Gorbacheva VY, Vykhovanets OV, Antoch MP. Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core componentof the circadian clock. Genes Dev. 2006;20(14):1868–73.
Hofman MA, Swaab DF. Living by the clock: the circadian pacemaker in older people. Ageing Res Rev. 2006;5(1):33–51.
Kolker DE, Fukuyama H, Huang DS, Takahashi JS, Horton TH, Turek FW. Aging alters circadian and light-induced expression of clock genes in golden hamsters. J Biol Rhythm. 2003;18(2):159–69.
Solanas G, Peixoto FO, Perdiguero E, Jardi M, Ruiz-Bonilla V, Datta D, Symeonidi A, Castellanos A, Welz PS, Caballero JM, et al. Aged stem cells reprogram their daily rhythmic functions to adapt to stress. Cell. 2017;170(4):678–92 e620.
Sato S, Solanas G, Peixoto FO, Bee L, Symeonidi A, Schmidt MS, Brenner C, Masri S, Benitah SA, Sassone-Corsi P. Circadian reprogramming in the liver identifies metabolic pathways of aging. Cell. 2017;170(4):664–77 e611.
Antoch MP, Song EJ, Chang AM, Vitaterna MH, Zhao Y, Wilsbacher LD, Sangoram AM, King DP, Pinto LH, Takahashi JS. Functional identification of the mouse circadian clock gene by transgenic BAC rescue. Cell. 1997;89(4):655–67.
King DP, Zhao Y, Sangoram AM, Wilsbacher LD, Tanaka M, Antoch MP, Steeves TD, Vitaterna MH, Kornhauser JM, Lowrey PL, et al. Positional cloning of the mouse circadian clock gene. Cell. 1997;89(4):641–53.
Vitaterna MH, King DP, Chang AM, Kornhauser JM, Lowrey PL, McDonald JD, Dove WF, Pinto LH, Turek FW, Takahashi JS. Mutagenesis and mapping of a mouse gene, clock, essential for circadian behavior. Science. 1994;264(5159):719–25.
Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA. The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(10):5474–9.
Zheng B, Larkin DW, Albrecht U, Sun ZS, Sage M, Eichele G, Lee CC, Bradley A. The mPer2 gene encodes a functional component of the mammalian circadian clock. Nature. 1999;400(6740):169–73.
Cermakian N, Monaco L, Pando MP, Dierich A, Sassone-Corsi P. Altered behavioral rhythms and clock gene expression in mice with a targeted mutation in the Period1 gene. EMBO J. 2001;20(15):3967–74.
Shearman LP, Jin X, Lee C, Reppert SM, Weaver DR. Targeted disruption of the mPer3 gene: subtle effects on circadian clock function. Mol Cell Biol. 2000;20(17):6269–75.
Thresher RJ, Vitaterna MH, Miyamoto Y, Kazantsev A, Hsu DS, Petit C, Selby CP, Dawut L, Smithies O, Takahashi JS, et al. Role of mouse cryptochrome blue-light photoreceptor in circadian photoresponses. Science. 1998;282(5393):1490–4.
van der Horst GT, Muijtjens M, Kobayashi K, Takano R, Kanno S, Takao M, de Wit J, Verkerk A, Eker AP, van Leenen D, et al. Mammalian Cry1 and Cry2 are essential for maintenance of circadian rhythms. Nature. 1999;398(6728):627–30.
Duong HA, Weitz CJ. Temporal orchestration of repressive chromatin modifiers by circadian clock period complexes. Nat Struct Mol Biol. 2014;21(2):126–32.
Duong HA, Robles MS, Knutti D, Weitz CJ. A molecular mechanism for circadian clock negative feedback. Science. 2011;332(6036):1436–9.
Kim JY, Kwak PB, Weitz CJ. Specificity in circadian clock feedback from targeted reconstitution of the NuRD corepressor. Mol Cell. 2014;56(6):738–48.
Brown SA, Ripperger J, Kadener S, Fleury-Olela F, Vilbois F, Rosbash M, Schibler U. PERIOD1-associated proteins modulate the negative limb of the mammalian circadian oscillator. Science. 2005;308(5722):693–6.
Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, Reyes TM, Rudic RD, McNamara P, Naik KA, FitzGerald GA, Kay SA, Hogenesch JB. A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock. Neuron. 2004;43(4):527–37.
Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U. The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator. Cell. 2002;110(2):251–60.
Zhang R, Lahens NF, Ballance HI, Hughes ME, Hogenesch JB. A circadian gene expression atlas in mammals: implications for biology and medicine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(45):16219–24.
Koike N, Yoo SH, Huang HC, Kumar V, Lee C, Kim TK, Takahashi JS. Transcriptional architecture and chromatin landscape of the core circadian clock in mammals. Science. 2012;338(6105):349–54.
Vollmers C, Schmitz RJ, Nathanson J, Yeo G, Ecker JR, Panda S. Circadian oscillations of protein-coding and regulatory RNAs in a highly dynamic mammalian liver epigenome. Cell Metab. 2012;16(6):833–45.
Kramer C, Loros JJ, Dunlap JC, Crosthwaite SK. Role for antisense RNA in regulating circadian clock function in Neurospora crassa. Nature. 2003;421(6926):948–52.
Panda S, Antoch MP, Miller BH, Su AI, Schook AB, Straume M, Schultz PG, Kay SA, Takahashi JS, Hogenesch JB. Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock. Cell. 2002;109(3):307–20.
Hurley JM, Dasgupta A, Emerson JM, Zhou X, Ringelberg CS, Knabe N, Lipzen AM, Lindquist EA, Daum CG, Barry KW, et al. Analysis of clock-regulated genes in Neurospora reveals widespread posttranscriptional control of metabolic potential. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(48):16995–7002.
Storch KF, Lipan O, Leykin I, Viswanathan N, Davis FC, Wong WH, Weitz CJ. Extensive and divergent circadian gene expression in liver and heart. Nature. 2002;417(6884):78–83.
Takahashi JS. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock. Nat Rev Genet. 2017;18(3):164–79.
Belden WJ, Lewis ZA, Selker EU, Loros JJ, Dunlap JC. CHD1 remodels chromatin and influences transient DNA methylation at the clock gene frequency. PLoS Genet. 2011;7(7):e1002166.
Li N, Joska TM, Ruesch CE, Coster SJ, Belden WJ. The frequency natural antisense transcript first promotes, then represses, frequency gene expression via facultative heterochromatin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(14):4357–62.
Ruesch CE, Ramakrishnan M, Park J, Li N, Chong HS, Zaman R, Joska TM, Belden WJ. The histone H3 lysine 9 methyltransferase DIM-5 modifies chromatin at frequency and represses light-activated gene expression. G3 (Bethesda). 2014;5(1):93–101.
Ripperger JA, Schibler U. Rhythmic CLOCK-BMAL1 binding to multiple E-box motifs drives circadian Dbp transcription and chromatin transitions. Nat Genet. 2006;38(3):369–74.
Taylor P, Hardin PE. Rhythmic E-box binding by CLK-CYC controls daily cycles in per and tim transcription and chromatin modifications. Mol Cell Biol. 2008;28(14):4642–52.
Magistri M, Faghihi MA, St Laurent G 3rd, Wahlestedt C. Regulation of chromatin structure by long noncoding RNAs: focus on natural antisense transcripts. Trends Genet. 2012;28(8):389–96.
Guttman M, Donaghey J, Carey BW, Garber M, Grenier JK, Munson G, Young G, Lucas AB, Ach R, Bruhn L, et al. lincRNAs act in the circuitry controlling pluripotency and differentiation. Nature. 2011;477(7364):295–300.
Sidler C, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Epigenetic regulation of cellular senescence and aging. Front Genet. 2017;8:138.
Tsurumi A, Li WX. Global heterochromatin loss: a unifying theory of aging? Epigenetics. 2012;7(7):680–8.
Zhang W, Li J, Suzuki K, Qu J, Wang P, Zhou J, Liu X, Ren R, Xu X, Ocampo A, et al. Aging stem cells. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science. 2015;348(6239):1160–3.
Trapnell C, Roberts A, Goff L, Pertea G, Kim D, Kelley DR, Pimentel H, Salzberg SL, Rinn JL, Pachter L. Differential gene and transcript expression analysis of RNA-seq experiments with TopHat and cufflinks. Nat Protoc. 2012;7(3):562–78.
Pertea M, Kim D, Pertea GM, Leek JT, Salzberg SL. Transcript-level expression analysis of RNA-seq experiments with HISAT, StringTie and Ballgown. Nat Protoc. 2016;11(9):1650–67.
Pauli A, Valen E, Lin MF, Garber M, Vastenhouw NL, Levin JZ, Fan L, Sandelin A, Rinn JL, Regev A, et al. Systematic identification of long noncoding RNAs expressed during zebrafish embryogenesis. Genome Res. 2012;22(3):577–91.
Li A, Zhang J, Zhou Z. PLEK: a tool for predicting long non-coding RNAs and messenger RNAs based on an improved k-mer scheme. BMC Bioinformatics. 2014;15:311.
Zhang B, Kirov S, Snoddy J. WebGestalt: an integrated system for exploring gene sets in various biological contexts. Nucleic Acids Res. 2005;33(Web Server):W741–8.
Wang J, Duncan D, Shi Z, Zhang B. WEB-based GEne SeT AnaLysis toolkit (WebGestalt): update 2013. Nucleic Acids Res. 2013;41(Web Server issue):W77–83.
Yu G, Wang LG, Yan GR, He QY. DOSE: an R/Bioconductor package for disease ontology semantic and enrichment analysis. Bioinformatics. 2015;31(4):608–9.
Tacutu R, Craig T, Budovsky A, Wuttke D, Lehmann G, Taranukha D, Costa J, Fraifeld VE, de Magalhaes JP: Human ageing genomic resources: integrated databases and tools for the biology and genetics of ageing. Nucleic Acids Res 2013, 41(Database issue):D1027–D1033.
Cribbs DH, Berchtold NC, Perreau V, Coleman PD, Rogers J, Tenner AJ, Cotman CW. Extensive innate immune gene activation accompanies brain aging, increasing vulnerability to cognitive decline and neurodegeneration: a microarray study. J Neuroinflammation. 2012;9:179.
Zhang Y, Liu T, Meyer CA, Eeckhoute J, Johnson DS, Bernstein BE, Nusbaum C, Myers RM, Brown M, Li W, et al. Model-based analysis of ChIP-Seq (MACS). Genome Biol. 2008;9(9):R137.
Stark R, Brown G: DiffBind: differential binding analysis of ChIP-Seq peak data. 2011.
Martienssen R, Moazed D. RNAi and heterochromatin assembly. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015;7(8):a019323.
Dindot SV, Person R, Strivens M, Garcia R, Beaudet AL. Epigenetic profiling at mouse imprinted gene clusters reveals novel epigenetic and genetic features at differentially methylated regions. Genome Res. 2009;19(8):1374–83.
Consortium EP, Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, Guigo R, Gingeras TR, Margulies EH, Weng Z, Snyder M, Dermitzakis ET, et al. Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature. 2007;447(7146):799–816.
Bonasio R, Shiekhattar R. Regulation of transcription by long noncoding RNAs. Annu Rev Genet. 2014;48:433–55.
Coon SL, Munson PJ, Cherukuri PF, Sugden D, Rath MF, Moller M, Clokie SJ, Fu C, Olanich ME, Rangel Z, et al. Circadian changes in long noncoding RNAs in the pineal gland. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(33):13319–24.
Hughes ME, Abruzzi KC, Allada R, Anafi R, Arpat AB, Asher G, Baldi P, de Bekker C, Bell-Pedersen D, Blau J, et al. Guidelines for genome-scale analysis of biological rhythms. J Biol Rhythm. 2017;32(5):380–93.
Gupta T, Mullins MC. Dissection of organs from the adult zebrafish. J Vis Exp. 2010;37.
Trapnell C, Williams BA, Pertea G, Mortazavi A, Kwan G, van Baren MJ, Salzberg SL, Wold BJ, Pachter L. Transcript assembly and quantification by RNA-Seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation. Nat Biotechnol. 2010;28(5):511–5.
Robinson JT, Thorvaldsdottir H, Winckler W, Guttman M, Lander ES, Getz G, Mesirov JP. Integrative genomics viewer. Nat Biotechnol. 2011;29(1):24–6.
Langmead B, Trapnell C, Pop M, Salzberg SL. Ultrafast and memory-efficient alignment of short DNA sequences to the human genome. Genome Biol. 2009;10(3):R25.
Yu G, Wang LG, He QY. ChIPseeker: an R/Bioconductor package for ChIP peak annotation, comparison and visualization. Bioinformatics. 2015;31(14):2382–3.