Chuỗi RNA không mã hóa dài MEG3 có chức năng như một RNA nội sinh cạnh tranh để điều chỉnh cái chết thần kinh thiếu máu bằng cách nhắm mục tiêu vào con đường tín hiệu miR-21/PDCD4

Cell Death and Disease - Tập 8 Số 12
Honglin Yan1, Jie Rao1, Jingping Yuan1, Likun Gao1, Wenxian Huang1, Lina Zhao1, Jiacai Ren1
1Department of Pathology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Tóm tắt

Tóm tắt

RNA không mã hóa dài (lncRNA) gen biểu hiện từ mẹ 3 (MEG3) đã được chứng minh là một yếu tố điều hòa quan trọng trong nhiều loại ung thư ở người. Tuy nhiên, chức năng và cơ chế điều hòa của nó trong tai biến mạch máu não thiếu máu vẫn chủ yếu chưa được biết đến. Tại đây, chúng tôi báo cáo rằng MEG3 có sự liên kết vật lý với microRNA-21 (miR-21), trong khi miR-21 bị giảm biểu hiện sau thiếu máu trong vùng thiếu máuin vitroin vivo, điều này trái ngược với MEG3. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của miR-21 bảo vệ chống lại cái chết tế bào gây ra bởi sự thiếu hụt oxy-glucose và tái oxy hóa (OGD/R). Thêm vào đó, MEG3 hoạt động như một RNA nội sinh cạnh tranh (ceRNA) và cạnh tranh với mRNA của gen chết theo lập trình 4 (PDCD4) để gắn kết trực tiếp với miR-21, từ đó điều hòa cái chết thần kinh do thiếu máu. Việc giảm biểu hiện của MEG3 bảo vệ chống lại tổn thương do thiếu máu và cải thiện chức năng thần kinh tổng thểin vivo. Như vậy, dữ liệu của chúng tôi phát hiện một cơ chế mới của lncRNA MEG3 như một ceRNA bằng cách nhắm mục tiêu vào con đường tín hiệu miR-21/PDCD4 trong việc điều chỉnh cái chết thần kinh do thiếu máu, điều này có thể giúp phát triển những chiến lược mới cho các can thiệp điều trị trong tai biến mạch máu não thiếu máu.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Xu, Q. et al. Long non-coding RNA C2dat1 regulates CaMKIIdelta expression to promote neuronal survival through the NF-kappaB signaling pathway following cerebral ischemia. Cell Death Dis. 7, e2173 (2016).

Xu, G., Ma, M., Liu, X. & Hankey, G. J. Is there a stroke belt in China and why? Stroke 44, 1775–1783 (2013).

Lai, T. W., Zhang, S. & Wang, Y. T. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. Prog. Neurobiol. 115, 157–188 (2014).

Saugstad, J. A. Non-coding RNAs in stroke and neuroprotection. Front. Neurol. 6, 50 (2015).

Vemuganti, R. All’s well that transcribes well: non-coding RNAs and post-stroke brain damage. Neurochem. Int. 63, 438–449 (2013).

Yuan, J. Neuroprotective strategies targeting apoptotic and necrotic cell death for stroke. Apoptosis 14, 469–477 (2009).

Yeh, C. Y. et al. Targeting a potassium channel/syntaxin interaction ameliorates cell death in ischemic stroke. J. Neurosci. 37, 5648–5658 (2017).

Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons. Physiol. Rev. 79, 1431–1568 (1999).

Carninci, P. et al. The transcriptional landscape of the mammalian genome. Science 309, 1559–1563 (2005).

Consortium, E. P. et al. Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 447, 799–816 (2007).

Yin, K. J., Hamblin, M. & Chen, Y. E. Non-coding RNAs in cerebral endothelial pathophysiology: emerging roles in stroke. Neurochem. Int. 77, 9–16 (2014).

Dharap, A., Bowen, K., Place, R., Li, L. C. & Vemuganti, R. Transient focal ischemia induces extensive temporal changes in rat cerebral microRNAome. J. Cereb. Blood Flow Metabol. 29, 675–687 (2009).

Dharap, A., Nakka, V. P. & Vemuganti, R. Altered expression of PIWI RNA in the rat brain after transient focal ischemia. Stroke 42, 1105–1109 (2011).

Dharap, A. & Vemuganti, R. Ischemic pre-conditioning alters cerebral microRNAs that are upstream to neuroprotective signaling pathways. J. Neurochem. 113, 1685–1691 (2010).

Dharap, A., Nakka, V. P. & Vemuganti, R. Effect of focal ischemia on long noncoding RNAs. Stroke 43, 2800–2802 (2012).

Cesana, M. et al. A long noncoding RNA controls muscle differentiation by functioning as a competing endogenous RNA. Cell 147, 358–369 (2011).

Liu, X. et al. The mechanism of long non-coding RNA MEG3 for neurons apoptosis caused by hypoxia: mediated by miR-181b-12/15-LOX signaling pathway. Front. Cell. Neurosci. 10, 201 (2016).

Tay, Y., Rinn, J. & Pandolfi, P. P. The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition. Nature 505, 344–352 (2014).

Zhang, X. et al. Maternally expressed gene 3 (MEG3) noncoding ribonucleic acid: isoform structure, expression, and functions. Endocrinology 151, 939–947 (2010).

Mondal, T. et al. MEG3 long noncoding RNA regulates the TGF-beta pathway genes through formation of RNA-DNA triplex structures. Nat. Commun. 6, 7743 (2015).

Braconi, C. et al. microRNA-29 can regulate expression of the long non-coding RNA gene MEG3 in hepatocellular cancer. Oncogene 30, 4750–4756 (2011).

Luo, G. et al. Long non-coding RNA MEG3 inhibits cell proliferation and induces apoptosis in prostate cancer. Cell. Physiol. Biochem. 37, 2209–2220 (2015).

Li, T., Mo, X., Fu, L., Xiao, B. & Guo, J. Molecular mechanisms of long noncoding RNAs on gastric cancer. Oncotarget 7, 8601–8612 (2016).

Yan, H., Yuan, J., Gao, L., Rao, J. & Hu, J. Long noncoding RNA MEG3 activation of p53 mediates ischemic neuronal death in stroke. Neuroscience 337, 191–199 (2016).

Salmena, L., Poliseno, L., Tay, Y., Kats, L. & Pandolfi, P. P. A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell 146, 353–358 (2011).

Carelli, V. & Chan, D. C. Mitochondrial DNA: impacting central and peripheral nervous systems. Neuron 84, 1126–1142 (2014).

George, P. M. & Steinberg, G. K. Novel stroke therapeutics: unraveling stroke pathophysiology and its impact on clinical treatments. Neuron 87, 297–309 (2015).

Pei, L. et al. DAPK1-p53 interaction converges necrotic and apoptotic pathways of ischemic neuronal death. J. Neurosci. 34, 6546–6556 (2014).

Baez-Vega, P. M. et al. Targeting miR-21-3p inhibits proliferation and invasion of ovarian cancer cells. Oncotarget 7, 36321–36337 (2016).

Moore, L. M. & Zhang, W. Targeting miR-21 in glioma: a small RNA with big potential. Expert Opin. Ther. Targets 14, 1247–1257 (2010).

Krichevsky, A. M. & Gabriely, G. miR-21: a small multi-faceted RNA. J. Cell. Mol. Med. 13, 39–53 (2009).

Han, Z. et al. miR-21 alleviated apoptosis of cortical neurons through promoting PTEN-Akt signaling pathway in vitro after experimental traumatic brain injury. Brain Res. 1582, 12–20 (2014).

Buller, B. et al. MicroRNA-21 protects neurons from ischemic death. FEBS J. 277, 4299–4307 (2010).

Zhang, J. et al. Long noncoding RNA MEG3 is downregulated in cervical cancer and affects cell proliferation and apoptosis by regulating miR-21. Cancer Biol. Ther. 17, 104–113 (2016).

Zhou, X., Yuan, P., Liu, Q. & Liu, Z. LncRNA MEG3 regulates imatinib resistance in chronic myeloid leukemia via suppressing MicroRNA-21. Biomol. Therap. 25, 490–496 (2017).

Xiao, J. et al. Cardiac progenitor cell-derived exosomes prevent cardiomyocytes apoptosis through exosomal miR-21 by targeting PDCD4. Cell Death Dis. 7, e2277 (2016).

Cheng, Y. et al. MicroRNA-21 protects against the H(2)O(2)-induced injury on cardiac myocytes via its target gene PDCD4. J. Mol. Cell. Cardiol. 47, 5–14 (2009).

He, F. et al. Overexpression of microRNA-21 protects spinal cords against transient ischemia. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 152, 1602–1608 (2016).