Janina Ratajczak1, Rui Liu2, Magda Kucia2, Andrzej Bartke3, Mariusz Z Ratajczak4
1Stem Cell Institute, James Graham Brown Cancer Center at University of Louisville, Louisville, KY, USA
2Medicine, Stem Cell Institute at James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville, Louisville, KY, USA
3Medicine, Southern University of Illinois, Springfield, IL, USA
4James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville, Louisville, KY, USA
Tóm tắt
Tóm tắt
Tóm tắt 3422
Nền tảng:
Hormone tăng trưởng (GH) đã được đề xuất như một yếu tố trẻ hóa giúp trì hoãn quá trình lão hóa ở bệnh nhân lớn tuổi. Tuy nhiên, kết quả dài hạn của liệu pháp này gần đây đã trở nên gây tranh cãi. Được biết, tác động của GH được trung gian bởi sự tiết yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1, còn được gọi là somatomedin C) từ gan. IGF-1 là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình phát triển của nhiều loại tế bào, bao gồm cả các tế bào blast tạo máu ác tính. Vai trò của trục GH-IGF-1 trong tạo máu bình thường vẫn còn gây tranh cãi và một số tác động kích thích đối với khả năng clonogenic của các tế bào gốc/tiền thân tạo máu bình thường (HSPCs) đã được mô tả. Chúng tôi đã từng báo cáo rằng IGF-1 không kích thích trực tiếp sự tăng trưởng của các tổ tiên tạo máu clonogenic bình thường (J Clin Invest. 1994;94:320); tuy nhiên, nó có thể thúc đẩy sự phân hóa hồng cầu và sự hình thành hemoglobin trong các erythroblast (Leukemia 1998;12:371). Mục đích của nghiên cứu: Vì các nghiên cứu dài hạn về ảnh hưởng của tín hiệu GH-IGF-1 đối với tạo máu bình thường in vivo chưa được thực hiện, chúng tôi đã khảo sát ảnh hưởng của những yếu tố này lên hệ thống tạo máu trong các mô hình chuột phù hợp mà biểu hiện mức độ GH và IGF-1 huyết tương thấp hoặc cao. Cách tiếp cận thực nghiệm: Chúng tôi đã sử dụng hai dòng chuột đột biến có mức IGF-1 huyết tương lưu thông thấp do đột biến thụ thể GH (chuột lùn Laron) hoặc do khiếm khuyết trong tổng hợp GH trong tuyến yên (chuột lùn Ames). Chúng tôi cũng sử dụng chuột transgenic biểu hiện gen GH bò (bGH), điều này dẫn đến một mức IGF-1 huyết tương lưu thông cao liên tục. Trong một số thí nghiệm, chuột loại hoang dã bình thường hoặc chuột lùn Laron và Ames, với mức IGF-1 huyết tương thấp, đã được tiêm trong một khoảng thời gian dài bằng GH tái tổ hợp hoặc IGF-1. Tất cả các động vật này đã được phân tích bằng FACS để xác định sự hiện diện của các HSPCs Sca-1+Lin–CD45+ trong tủy xương (BM) và sự phát triển clonogenic của các tổ tiên từ tất cả các dòng tế bào tạo máu được theo dõi trong môi trường methylcellulose chuẩn (CFU-GM và BFU-E) và cục máu huyết tương (CFU-Meg). Chúng tôi cũng đã phân tích sự thay đổi trong công thức máu ngoại vi bằng Hemavet. Các chuột được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi có những độ tuổi khác nhau (2 tháng, 6 tháng và 2 năm), và cả chuột cái và chuột đực đều đã được phân tích. Kết quả: Chúng tôi nhận thấy rằng các chuột lùn Laron và Ames, với mức IGF-1 huyết tương lưu thông thấp, ở độ tuổi 1-2 năm có khoảng 3-5 lần nhiều HSPC Sca-1+Lin–CD45+ trong BM hơn so với các lứa đối chứng bình thường cùng tuổi. Tương tự, những con chuột này cũng có khoảng từ 3-5 lần nhiều CFU-GM, BFU-E và CFU-Meg trong BM. Số lượng tế bào Sca-1+Lin–CD45+ và các tổ tiên clonogenic từ tất cả các dòng tế bào giảm khoảng 5 lần trong những động vật này (ở 2 tháng và 8 tháng tuổi) sau 4 tuần điều trị bằng cách tiêm GH hoặc IGF-1 hàng ngày. Tuy nhiên, điều thú vị là nếu điều trị này bị ngừng lại, số lượng các tế bào này có xu hướng trở lại mức bình thường theo thời gian. Trong một thiết lập thí nghiệm khác, chúng tôi đã đánh giá số lượng HSPCs trong BM của các chuột 6 tháng và 1 năm tuổi biểu hiện gen bGH. Chúng tôi phát hiện rằng những con chuột này có số lượng HSPCs Sca-1+Lin–CD45+ và các tổ tiên clonogenic lần lượt giảm khoảng 6 lần và 12 lần so với các lứa transgenic đối chứng biểu hiện gen trống. Tổng thể, sự giảm số lượng HSPCs đi kèm với thiếu máu vi thể. Kết luận: Dữ liệu của chúng tôi, thu được từ nhiều mô hình động vật in vivo, cho thấy sự tiếp xúc kéo dài với tín hiệu GH-IGF-1 làm giảm số lượng HSPCs trong BM theo thời gian. Quan sát này rất có liên quan đến các liệu pháp trẻ hóa GH hiện đang được áp dụng cho con người. Dữ liệu của chúng tôi chỉ ra rằng điều này có thể dẫn đến sự cạn kiệt sớm của HSPCs, và chúng tôi cũng hình dung rằng sự kích thích kéo dài của HSPCs bởi GH-IGF-1 có thể dẫn đến sự phát triển của các bệnh bạch cầu. Để hỗ trợ cho quan điểm này, chuột lùn Laron và bệnh nhân lùn Laron không phát triển các bệnh lý huyết học, trong khi bệnh bạch cầu thường thấy ở chuột transgenic bGH và ở bệnh nhân phì đại đầu chi.
