Theo dõi lâu dài và phác đồ liều tối ưu của INCB018424 ở bệnh nhân mắc Myelofibrosis: Phản ứng lâm sàng, chức năng và triệu chứng bền vững với hồ sơ an toàn huyết học được cải thiện.

Blood - Tập 114 - Trang 756 - 2009
Srdan Verstovsek1, Hagop Kantarjian2, Ruben A. Mesa3, Jorge Cortes-Franco4, Animesh D. Pardanani5, Deborah A. Thomas2, Zeev Estrov4, Edward C Bradley6, Susan Erickson-Viitanen7, Kris Vaddi6, Richard Levy8, Ayalew Tefferi5
1Department of Leukemia, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
2Leukemia, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
3Mayo Clinic, Scottsdale, AZ, USA
4Leukemia, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
5Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
6Incyte Corporation, Wilmington, DE, USA.
7Incyte Co., Wilmington, DE
8Incyte, Wilmington, DE, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Tóm tắt 756 Đặt vấn đề: Myelofibrosis (MF) là bệnh ác tính nghiêm trọng nhất trong số các khối u tủy xương mãn tính (MPNs) mà chưa có phương pháp điều trị nào được phê duyệt. Tín hiệu JAK2 quá mức, do đột biến chức năng gia tăng (ví dụ: JAK2V617F) hoặc mức cytokine kích hoạt JAK1/2 cao lưu hành (ví dụ: interleukin [IL]-6), được cho là đóng vai trò chính trong sinh bệnh học của MPN. INCB018424 (424), một chất ức chế chọn lọc đường uống của JAK1/2, đã cho thấy lợi ích lâm sàng bao gồm giảm tình trạng lách to và cải thiện triệu chứng trong một thử nghiệm giai đoạn I/II ở bệnh nhân MF. Thiếu tiểu cầu được xác định là tác dụng phụ giới hạn liều xảy ra ở 30% bệnh nhân tại liều 25mg hai lần mỗi ngày. Phương pháp: Các bệnh nhân mắc MF nguyên phát, MF sau bệnh lý đa hồng cầu (post-PV) hoặc sau điều trị thromboembolic (post-ET) đã được đưa vào nghiên cứu. Sau khi xác định nhiều phác đồ liều khác nhau, một chiến lược chế độ liều tối ưu hóa cá nhân đã được phát triển dựa trên dữ liệu về hiệu quả và an toàn có sẵn. Trong một nhóm con bệnh nhân, thay đổi thể tích lách được đo bằng MRI tại 1, 3 và 6 tháng điều trị nhằm xác lập biện pháp khách quan về phản ứng của lách. Ảnh hưởng của 424 đến triệu chứng liên quan đến MF được đánh giá bằng một công cụ đã được xác nhận, MFSAF (Mesa và cs, Nghiên cứu bạch cầu 2009). Là một chỉ số thay thế của lợi ích chức năng, khả năng vận động được đánh giá bằng bài kiểm tra đi bộ 6 phút chuẩn hóa (6MWT) tại thời điểm xuất phát, 1, 3 và 6 tháng điều trị. Kết quả: 155 bệnh nhân đã được đưa vào nghiên cứu, với thời gian điều trị trung bình là hơn 1 năm và thời gian tiếp xúc với thuốc là trên 150 năm bệnh nhân (76 bệnh nhân điều trị hơn 1 năm). Các phản ứng lâm sàng vẫn được duy trì trong suốt thời gian điều trị và hầu hết bệnh nhân vẫn đang trong quá trình điều trị (115 trong số 155 bệnh nhân; 74%). Sự tiến triển thành AML đã xảy ra ở 3 bệnh nhân, thấp hơn so với tần suất mong đợi dựa trên dữ liệu đã công bố (Barosi và cs., Blood 2007). Các sự kiện bất lợi nghiêm trọng (SAEs) liên quan đến 424 đã xảy ra ở 12 bệnh nhân, chủ yếu liên quan đến tình trạng ức chế tủy xương hoặc tái phát hoặc tăng cường các dấu hiệu và triệu chứng của MF khi ngừng điều trị. Sự tối ưu hóa phác đồ liều tiếp theo đã sử dụng số lượng tiểu cầu cơ bản để xác định liều khởi đầu (10 hoặc 15mg hai lần mỗi ngày) và cho phép tăng liều sau 1 và 2 tháng điều trị; hầu hết bệnh nhân được tối ưu hóa với liều 15 hoặc 20mg hai lần mỗi ngày. Cách tiếp cận này đã giảm đáng kể tỷ lệ thiếu tiểu cầu (<5 %, N=35), trong khi vẫn cung cấp hiệu quả tương đương với các phác đồ liều cao hơn. Với phác đồ liều đã được tối ưu hóa, sự giảm thể tích lách đã được ghi nhận ngay từ tháng đầu tiên, và bền vững trong vòng 6 tháng điều trị (giảm trung bình 33 % sau 6 tháng, N=23). Mười một trong số 23 (48%) bệnh nhân đạt được giảm ≥ 35% (tương đương với tiêu chí cải thiện lâm sàng IWG của 50% giảm theo thăm khám) từ cơ sở về thể tích lách tại tháng thứ 6. Bệnh nhân MF có khả năng vận động bị suy giảm tại thời điểm xuất phát (hiệu suất 6MWT giảm từ 60-90 mét so với nhóm đối chứng cùng độ tuổi). Phép điều trị với 424 đã dẫn đến cải thiện hiệu suất 6MWT, với sự gia tăng trung bình từ cơ sở lần lượt là 33, 58 và 70 mét sau 1, 3 hoặc 6 tháng điều trị. Sự giảm nhanh chóng và bền vững tổng điểm triệu chứng dựa trên các triệu chứng chính (mệt mỏi, khó chịu/đau bụng, đau xương/cơ, đổ mồ hôi ban đêm và ngứa) đã được ghi nhận (51 % và 58% bệnh nhân đạt được giảm 50% trong tổng điểm sau 1 và 6 tháng điều trị, tương ứng). Sự cải thiện triệu chứng tương ứng với sự giảm nhanh chóng và bền vững trong các cytokine pro-inflammatory, bao gồm IL-1b, IL-1ra, IL-6 và TNFa, mà không có sự giảm hiệu lực theo thời gian. Cuối cùng, phản ứng của lách liên quan đến những cải thiện lớn hơn trong tổng điểm triệu chứng, khả năng vận động, và sự giảm thiểu cảm giác mệt mỏi (xem bảng). Kết luận: Phác đồ liều được tối ưu hóa của INCB018424 đã đem lại lợi ích lâm sàng, triệu chứng và chức năng bền vững ở bệnh nhân MF với hồ sơ an toàn huyết học được cải thiện so với phác đồ 25 mg hai lần mỗi ngày. Sự an toàn và hiệu quả của 424 ở bệnh nhân MF còn được hỗ trợ thêm bởi dữ liệu theo dõi hơn 1 năm điều trị với 424. Công bố: Verstovsek: Incyte: Nguồn quỹ nghiên cứu. Bradley: Incyte Corporation: Nhân viên, Sở hữu cổ phần. Erickson-Viitanen: Incyte Corporation: Nhân viên, Sở hữu cổ phần. Vaddi: Incyte Corporation: Nhân viên, Sở hữu cổ phần. Levy: Incyte Corporation: Nhân viên, Sở hữu cổ phần.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 114

756

Thông tin tác giả