Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đáp ứng tại chỗ và tác động toàn thân ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật trong gan giai đoạn muộn với TMB thấp, MSS, pMMR và biểu hiện PD-L1 âm tính sau điều trị kết hợp SBRT với ức chế PD-1
Tóm tắt
Bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật trong gan (ICC) giai đoạn muộn hoặc tái phát có tiên lượng xấu do độ nhạy cảm hạn chế với hóa trị liệu hoặc xạ trị, cùng với sự tồn tại của nhiều tổn thương. Ức chế protein chết tế bào theo chương trình 1 (PD-1) mang lại cơ hội điều trị cho những bệnh nhân có khối u với khối lượng đột biến cao (TMB), không ổn định vi hồi sai (MSI-H), sửa chữa sai sót thiếu hụt (dMMR) và/hoặc biểu hiện protein chết tế bào theo chương trình ligand 1 (PD-L1) dương tính. Tuy nhiên, hiện nay người ta tin rằng bệnh nhân có TMB thấp, ổn định vi hồi sai (MSS), sửa chữa sai sót thành thạo (pMMR) hoặc biểu hiện PD-L1 âm tính ít có khả năng hưởng lợi từ việc ức chế PD-1. Bài báo này cung cấp báo cáo đầu tiên về các phản hồi điều trị của bệnh nhân ICC được điều trị bằng cách kết hợp ức chế PD-1 với xạ trị cơ thể định vị (SBRT) (Cyberknife) trong bối cảnh TMB thấp, MSS, pMMR và biểu hiện PD-L1 âm tính. Một bệnh nhân ICC giai đoạn IVA và hai bệnh nhân ICC tái phát sau phẫu thuật đã tham gia nghiên cứu này, và các phản ứng của cả các khối u tại chỗ đã được xạ trị và khối u hoặc di căn abscopal đối với liệu pháp kết hợp đã được đánh giá thông qua hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) và chụp cắt lớp phát xạ positron (PET-CT). Bệnh nhân ICC giai đoạn IVA (bệnh nhân A) có TMB 1,2 muts/Mb với MSS, pMMR và <1% biểu hiện PD-L1. Cả tổn thương trong gan và di căn hạch bạch huyết đều được kiểm soát tốt trong 7 tháng, và đạt đáp ứng một phần (PR) với tổng đường kính tổn thương giảm 40,9%. Một trong các bệnh nhân ICC tái phát sau phẫu thuật (Bệnh nhân B) có TMB 3,8 muts/Mb với MSS, pMMR và <1% biểu hiện PD-L1. Cả tổn thương trong gan tái phát và di căn hạch bạch huyết đều được kiểm soát tốt bởi liệu pháp kết hợp, với tổng đường kính tổn thương giảm 86,3% (PR). Bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật khác (Bệnh nhân C) có TMB 0,98 muts/Mb với MSS, pMMR và <1% biểu hiện PD-L1, và đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) và duy trì trong 11 tháng. Các tác động abscopal đã được ghi nhận ở cả ba bệnh nhân. Nghiên cứu này cung cấp bộ chứng cứ đầu tiên cho hiệu quả của liệu pháp kết hợp SBRT và ức chế PD-1 ở bệnh nhân ICC giai đoạn muộn hoặc tái phát với TMB thấp, MSS, pMMR và biểu hiện PD-L1 âm tính, và có khả năng mở rộng chỉ định của liệu pháp kết hợp cho những bệnh nhân trước đó không phù hợp với liệu pháp miễn dịch.
Từ khóa
#ung thư biểu mô đường mật trong gan #PD-1 #SBRT #TMB thấp #MSS #pMMR #biểu hiện PD-L1 âm tínhTài liệu tham khảo
Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Racial, ethnic, and age disparities in incidence and survival of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018;17(2):274–85.
Shaib Y, El-Serag HB. The epidemiology of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis. 2004;24(2):115–25.
Banales JM, Cardinale V, Carpino G, Marzioni M, Andersen JB, Invernizzi P, et al. Expert consensus document: cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European network for the study of cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(5):261–80.
Zhou M, Wang H, Zhu J, Chen W, Wang L, Liu S, et al. Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990-2013: a systematic subnational analysis for the global burden of disease study 2013. Lancet. 2016;387(10015):251–72.
Yamamoto M, Takasaki K, Yoshikawa T. Lymph node metastasis in intrahepatic cholangiocarcinoma. Jpn J Clin Oncol. 1999;29:147–50.
Lafaro KJ, Cosgrove D, Geschwind JF, Kamel I, Herman JM, Pawlik TM. Multidisciplinary Care of Patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: updates in management. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:860861.
Cai JQ, Cai SW, Cong WM, Chen MS, Chen P, Chen XP, et al. Diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: a consensus from surgical specialists of China. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2014;34(4):469–75.
Cai Y, Cheng N, Ye H, Li F, Song P, Tang W. The current management of cholangiocarcinoma: a comparison of current guidelines. Biosci Trends. 2016;10(2):92–102.
Weber SM, Ribero D, O'Reilly EM, Kokudo N, Miyazaki M, Pawlik TM. Intrahepatic cholangiocarcinoma: expert consensus statement. HPB (Oxford). 2015;17(8):669–80.
Tran Cao HS, Zhang Q, Sada YH. The role of surgery and adjuvant therapy in lymph node-positive cancers of the gallbladder and intrahepatic bile ducts. Cancer. 2018;124:74–83.
Squadroni M, Tondulli L, Gatta G, Mosconi S, Beretta G, Labianca R. Cholangiocarcinoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;116:11–31.
Mavros MN, Economopoulos KP, Alexiou VG, Pawlik TM. Treatment and prognosis for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: systematic review and meta-analysis. JAMA Surg. 2014;149:565–74.
Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Gettinger S, et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34:2969–79.
Ott PA, Bang YJ, Berton-Rigaud D, Elez E, Pishvaian MJ, Rugo HS, et al. Safety and antitumor activity of Pembrolizumab in advanced programmed death ligand 1-positive endometrial Cancer: results from the KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol. 2017;35:2535–41.
Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et al. Durable clinical benefit with Nivolumab plus Ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.
Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357:409–13.
Kim R, Kim D, Alese O, Li D, El-Rayes B, Shah N, et al. O-009 A Phase II multi institutional study of nivolumab in patients with advanced refractory biliary tract cancers (BTC). Ann Oncol. 2018;29:mdy149. 008.
Arkenau HT, Martin-Liberal J, Calvo E, Penel N, Krebs MG, Herbst RS, et al. Ramucirumab plus Pembrolizumab in patients with previously treated advanced or metastatic biliary tract Cancer: nonrandomized, open-label, phase I trial (JVDF). Oncologist. 2018;23:1407–e136.
Lin J, Shi W, Zhao S, Hu J, Hou Z, Yao M, et al. Lenvatinib plus checkpoint inhibitors in patients (pts) with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC): Preliminary data and correlation with next-generation sequencing. J. Clin. Oncol. 2018;36(4):500-500.
Shen ZT, Zhou H, Li AM, Li B, Shen JS, Zhu XX. Clinical outcomes and prognostic factors of stereotactic body radiation therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma. Oncotarget. 2017;8:93541–50.
Mahadevan A, Dagoglu N, Mancias J, Raven K, Khwaja K, Tseng JF, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma. J Cancer. 2015;6:1099–104.
Harada Y, Miyazaki S. CyberKnife stereotactic radiosurgery for cholangiocarcinoma. Intern Med. 2018;57:1411–4.
Postow MA, Callahan MK, Barker CA, Yamada Y, Yuan J, Kitano S, et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med. 2012;366:925–31.
Koller KM, Mackley HB, Liu J, Wagner H, Talamo G, Schell TD, et al. Improved survival and complete response rates in patients with advanced melanoma treated with concurrent ipilimumab and radiotherapy versus ipilimumab alone. Cancer Biol Ther. 2017;18:36–42.
Roger A, Finet A, Boru B, Beauchet A, Mazeron JJ, Otzmeguine Y, et al. Efficacy of combined hypo-fractionated radiotherapy and anti-PD-1 monotherapy in difficult-to-treat advanced melanoma patients. Oncoimmunology. 2018;7(7):e1442166.
Aboudaram A, Modesto A, Chaltiel L, Gomez-Roca C, Boulinguez S, Sibaud V, et al. Concurrent radiotherapy for patients with metastatic melanoma and receiving anti-programmed-death 1 therapy: a safe and effective combination. Melanoma Res. 2017;27(5):485–91.
Chicas-Sett R, Morales-Orue I, Castilla-Martinez J, Zafra-Martin J, Kannemann A, Blanco J, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy Combined with Immune Checkpoint Inhibitors Reboots the Immune Response Assisted by Immunotherapy in Metastatic Lung Cancer: A Systematic Review. Int J Mol Sci 2019;20(9):2173.
Fiorica F, Belluomini L, Stefanelli A, Santini A, Urbini B, Giorgi C, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Nivolumab and Radiotherapy in Pretreated Lung Cancer Patients: Efficacy and Safety of Combination. Am J Clin Oncol 2018:1.
Sharabi A, Kim SS, Kato S, Sanders PD, Patel SP, Sanghvi P, et al. Exceptional response to Nivolumab and stereotactic body radiation therapy (SBRT) in neuroendocrine cervical carcinoma with high tumor mutational burden: management considerations from the center for personalized Cancer therapy at UC san Diego Moores Cancer center. Oncologist. 2017;22:631–7.
Qin Q, Nan X, Miller T, Fisher R, Teh B, Pandita S, et al. Complete local and Abscopal responses from a combination of radiation and Nivolumab in refractory Hodgkin's lymphoma. Radiat Res. 2018;190:322–9.
Formenti SC. Immunological aspects of local radiotherapy: clinical relevance. Discov Med. 2010;9(45):119–24.
Mou H, Yu L, Liao Q, Hou X, Wu Y, Cui Q, et al. Successful response to the combination of immunotherapy and chemotherapy in cholangiocarcinoma with high tumour mutational burden and PD-L1 expression: a case report. BMC Cancer. 2018;18(1):1105.
Sui M, Li Y, Wang H, Luo Y, Wan T, Wang X, et al. Two cases of intrahepatic cholangiocellular carcinoma with high insertion-deletion ratios that achieved a complete response following chemotherapy combined with PD-1 blockade. J Immunother Cancer. 2019;7(1):125.
Luke JJ, Lemons JM, Karrison TG, Pitroda SP, Melotek JM, Zha Y, et al. Safety and clinical activity of Pembrolizumab and multisite stereotactic body radiotherapy in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2018;36(16):1611–8.
Sharabi AB, Nirschl CJ, Kochel CM, Nirschl TR, Francica BJ, Velarde E, et al. Stereotactic radiation therapy augments antigen-specific PD-1-mediated antitumor immune responses via cross-presentation of tumor antigen. Cancer Immunol Res. 2015;3:345–55.
Takamori S, Toyokawa G, Takada K, Shoji F, Okamoto T, Maehara Y. Combination therapy of radiotherapy and anti-PD-1/PD-L1 treatment in non-small-cell lung Cancer: a mini-review. Clin Lung Cancer. 2018;19:12–6.