Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Đặc điểm ưa mỡ của các tiền dược Este Baclofen tương quan với ái lực đến bơm tống ATP phụ thuộc P-Glycoprotein: Liên quan đến khả năng thấm của chúng qua hàng rào máu-não?
Tóm tắt
Mục đích. Phân phối đến vị trí tác động là điều kiện tiên quyết cho hiệu quả điều trị và được xác định bởi các tính chất lý hóa và ái lực với các bơm vận chuyển hướng vào và ra. Dựa trên giả thuyết rằng các este ưa mỡ của baclofen, một dẫn xuất GABA, có ái lực cao hơn với mô não, các este baclofen (methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, butyl) đã được nghiên cứu về khả năng thấm qua hàng rào máu-não và ái lực của chúng đối với P-glycoprotein (P-gp). Phương pháp. Hệ số phân phối octanol-nước (D) được sử dụng như các tham số ưa mỡ. Nồng độ của baclofen và methyl este trong máu và não đã được xác định in vivo trên chuột cống sau khi tiêm qua phúc mạc. Ái lực đối với P-gp được đánh giá bằng cách sử dụng bài kiểm tra liên kết radioligand dựa trên các tế bào chịu đựng thừa P-gp và [3H]-talinolol làm radioligand. Kết quả. Giá trị Log D cho baclofen và các dẫn xuất este được đo là -0.96 (baclofen), 0.48 (methyl), 0.77 (ethyl), 1.31 (1-propyl), 1.27 (2-propyl), và 1.42 (butyl). Các nghiên cứu in-vitro cho thấy ái lực của baclofen đối với P-gp là rất nhỏ, trong khi giá trị IC50 cho các este nằm trong khoảng từ 1300 μM (methyl) đến 290 μM (2-propyl). Các tham số ái lực có mối tương quan tốt với các tham số ưa mỡ. Kết luận. Mặc dù có ái lực với P-gp, nồng độ trong não của methyl este đã cao hơn đáng kể so với baclofen, tuy nhiên, nồng độ baclofen sau khi sử dụng este nhỏ hơn so với khi sử dụng baclofen, cho thấy chỉ một phần thủy phân.
Từ khóa
#baclofen #GABA #hàng rào máu-não #P-glycoprotein #ưa mỡ #tiền dượcTài liệu tham khảo
H. Müller, J. Zierski, D. Dralle, D. Krauß, and E. Mutschler. Pharmacokinetics of intrathecal baclofen. In: H. Müller, J. Zierski, and R. D. Penn (eds.) Local-Spinal Therapy of Spasticity, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1988 pp. 223-226.
Y. Kido, I. Tamai, H. Uchino, F. Suzuki, Y. Sai, and A. Tsuji. Molecular and functional identification of large neutral amino acid transporters LAT1 and LAT2 and their pharmacological relevance at the blood-brain barrier. J. Pharm. Pharmacol. 53:497-503 (2001).
H. Matsuo, S. Tsukada, T. Nakata, A. Chairoungdua, D. K. Kim, S. H. Cha, J. Inatomi, H. Yorifuji, J. Fukuda, H. Endou, and Y. Kanai. Expression of a system L neutral amino acid transporter at the blood-brain barrier. NeuroReport 11:3507-3511 (2000).
I. Tamai and A. Tsuji. Transporter-mediated permeation of drugs across the blood-brain barrier. J. Pharm. Sci. 89:1371-1388 (2000).
I. A. Simpson, N. M. Appel, M. Hokari, J. Oki, G. D. Holman, F. Maher, E. M. Koehler-Stec, S. J. Vannucci, and Q. R. Smith. Blood-brain barrier glucose transporter: effects of hypo-and hyperglycemia revisited. J. Neurochem. 72:238-247 (1999).
P. Jolliet-Riant and J. P. Tillement. Drug transfer across the blood-brain barrier and improvement of brain delivery. Fundament. Clin. Pharmacol. 13:16-26 (1999).
R. J. Boado, J. Y. Li, M. Nagaya, C. Zhang, and W. M. Pardridge. Selective expression of the large neutral amino acid transporter at the blood-brain barrier. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:12079-12084 (1999).
E. M. Cornford, S. Hyman, and B. E. Swartz. The human brain GLUT1 transporter: ultrastructural localization of the blood-brain barrier endothelia. J. Cereb. Blood Flow Metab. 14:106-112 (1994).
M. F. Fromm. P-glycoprotein: a defense mechanism limiting oral bioavailability and CNS accumulation of drugs. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 38:69-74 (2000).
J. Bart, H. J. Groen, N. H. Hendrikse, W. T. van der Graaf, W. Vaalburg, and E. G. de Vries. The blood-brain barrier and oncology: new insights into function and modulation. Cancer Treat. Rev. 26:449-462 (2000).
P. L. Golden and W. M. Pardridge. Brain microvascular P-glycoprotein and a revised model of multidrug resistance in brain. Cell. Mol. Neurobiol. 20:165-181 (2000).
M. Sugawara, W. Huang, Y. J. Fei, F. H. Leibach, V. Ganapathy, and M. E. Ganapathy. Transport of valganciclovir, a ganciclovir prodrug, via peptide transporters PEPT1 and PEPT2. J. Pharm. Sci. 89:781-789 (2000).
R. Niemi, P. Turhanen, J. Vepsalainen, H. Taipale, and T. Jarvinen. Bisphosphonate prodrugs: synthesis and in vitro evaluation of alkyl and acylmethoxy esters of etidronic acid as bioreversible prodrugs of etidronate. Eur. J. Pharm. Sci. 11:173-180 (2000).
L. Mizen and G. Burton. The use of esters as prodrugs for oral delivery of beta-lactam antibiotics. Pharm. Biotech. 11:11345-11365 (1998).
Y. Deguchi, H. Hayashi, S. Fujii, T. Naito, Y. Yokoyama, S. Yamada, and R. Kimura. Improved brain delivery of a nonsteroidal anti-inflammatory drug with a synthetic glyceride ester: a preliminary attempt at a CNS drug delivery system for the therapy of Alzheimer's disease. J. Drug Target. 8:371-381 (2000).
B. Herber. Brain distribution of drugs-Correlation with lipophilicity and dependence on the administration route. PhD thesis, Martin-Luther-University Halle-Wittenberg, Halle/S., Department of Pharmacy (2002)
S. Döppenschmitt, H. Spahn-Langguth, C. G. Regardh, and P. Langguth. The role of P-glycoprotein mediated secretion in absorptive drug fluxes. J. Pharm. Sci. 88:1067-1072 (1999).
R. C. Baselt, D. Yoshikawa, and J. Chang. and J. Li. Improved long-term stability of blood cocaine in evacuated collection tubes. J. Forensic Sci. 38:935-937 (1993).
L. Sachs. Applied Statistics. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1978.
M. J. Moll-Navarro, M. Merino, V. G. Casabo, A. Nacher, and A. Polache. Interaction of taurine on baclofen intestinal absorption: a nonlinear mathematical treatment using differential equations to describe kinetic inhibition models. J. Pharm. Sci. 85:1248-1254 (1996).
J. B. M. M. van Bree, C. D. Heijligers-Feijen, A. G. de Boer, M. Danhof, and D. D. Breimer. Stereoselective transport of baclofen across the blood-brain barrier in rats as determined by the unit impulse response methodology. Pharm. Res. 8:259-262 (1991).
Y. Deguchi, K. Inabe, K. Tomiyasu, K. Nozawa, S. Yamada, and R. Kimura. Study on brain interstitial fluid distribution and blood-brain barrier transport of baclofen in rats by microdialysis. Pharm. Res. 12:1838-1844 (1995).
A. Koggel. Influence of secretory transporters on the intestinal permeability of cationic drugs. PhD. thesis, Johannes Gutenberg-University Mainz, Department of Pharmacy (2002).