Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các tế bào gốc trung mô chuyển gen let-7a làm giảm huyết áp phổi do monocrotaline gây ra bằng cách ức chế sự phát triển của tế bào cơ trơn động mạch phổi thông qua tín hiệu STAT3-BMPR2
Tóm tắt
Liệu pháp gen dựa trên tế bào đã trở thành một chủ đề được quan tâm cho việc điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (PAH), một bệnh lý tàn phá đặc trưng bởi sự tăng sinh của tế bào cơ trơn động mạch phổi (PASMC). Các tế bào gốc trung mô (MSCs) gần đây được công nhận như một vector tế bào tiềm năng cho liệu pháp gen. Ở đây, chúng tôi đã nghiên cứu hiệu ứng của let-7a dựa trên MSC cho PAH. Sau khi tách và nhận diện MSC từ tủy xương chuột, các tế bào được nhiễm virus adenovirus tái tổ hợp Ad-let-7a. Chuột Lewis được tiêm dưới da monocrotaline (MCT) để kích thích PAH, sau đó lần lượt được điều trị bằng MSC, MSC-NC (miR-control) hoặc MSC-let-7a. Sau đó, huyết áp tâm thu thất phải (RVSP), phì đại thất phải và tái cấu trúc mạch máu phổi được đánh giá. Các tế bào cơ trơn động mạch phổi chuột (rPASMCs) trong điều kiện thiếu oxy được đồng nuôi cấy với MSC hoặc MSC-let-7a. Sự phát triển và chết của tế bào được xác định bằng cách sử dụng việc tích hợp thymidine phóng xạ 3H và phân tích lưu lượng tế bào. Cơ chế tiềm ẩn cũng đã được nghiên cứu. Cấy ghép MSC làm tăng mức độ let-7a trong chuột PAH gây ra bởi MCT. Sau khi tiêm MSC-let-7a, RVSP, phì đại thất phải và tái cấu trúc mạch máu phổi đã được cải thiện rõ rệt, cho thấy tác dụng bảo vệ của MSC-let-7a đối với PAH. Khi được đồng nuôi cấy với MSC-let-7a, sự phát triển của PASMC do thiếu oxy gây ra đã bị giảm rõ rệt, đi kèm với giảm các protein liên quan đến sự phát triển tế bào. Đồng thời, khả năng kháng apoptosis của PASMC đã bị giảm đáng kể do sự điều trị bằng MSC-let-7a. Một thử nghiệm cơ chế cho thấy MSC-let-7a ức chế sự hoạt hóa của các chất truyền tín hiệu và kích hoạt phiên mã 3 (STAT3) và tăng cường biểu hiện protein thụ thể morphogenetic xương 2 (BMPR2) ở đầu ra của nó. Quan trọng là, việc tiền xử lý bằng siRNA BMPR2 đã làm giảm đáng kể tác dụng ức chế của MSC-let-7a đối với sự phát triển PASMC và khả năng kháng apoptosis. Tổng thể, nghiên cứu này gợi ý rằng các MSC được biến đổi bằng let-7a có thể làm giảm tiến trình của PAH bằng cách ức chế sự phát triển của PASMC thông qua tín hiệu STAT3-BMPR2, hỗ trợ một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân PAH.
Từ khóa
#tăng huyết áp động mạch phổi #tế bào gốc trung mô #let-7a #tín hiệu STAT3-BMPR2 #tăng sinh tế bào cơ trơnTài liệu tham khảo
Voelkel NF, Gomez-Arroyo J, Abbate A, Bogaard HJ, Nicolls MR. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure. Eur Respir J. 2012;40:1555–65.
Sardana M, Moll M, Farber HW. Novel investigational therapies for treating pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24:1–26.
Calcaianu G, Canuet M, Schuller A, Enache I, Chaouat A, Kessler R. Pulmonary arterial hypertension-specific drug therapy in COPD patients with severe pulmonary hypertension and mild-to-moderate airflow limitation. Respiration. 2016;91:9–17.
Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation. 2010;122:156–63.
Kanki-Horimoto S, Horimoto H, Mieno S, Kishida K, Watanabe F, Furuya E, et al. Implantation of mesenchymal stem cells overexpressing endothelial nitric oxide synthase improves right ventricular impairments caused by pulmonary hypertension. Circulation. 2006;114:I181–5.
Takemiya K, Kai H, Yasukawa H, Tahara N, Kato S, Imaizumi T. Mesenchymal stem cell-based prostacyclin synthase gene therapy for pulmonary hypertension rats. Basic Res Cardiol. 2010;105:409–17.
Chai S, Wang W, Liu J, Guo H, Zhang Z, Wang C, et al. Leptin knockout attenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells. Transl Res. 2015;166:772–82.
Maxson S, Lopez EA, Yoo D, Danilkovitch-Miagkova A, Leroux MA. Concise review: role of mesenchymal stem cells in wound repair. Stem Cells Transl Med. 2012;1:142–9.
Zhang ZH, Lu Y, Luan Y, Zhao JJ. Effect of bone marrow mesenchymal stem cells on experimental pulmonary arterial hypertension. Exp Ther Med. 2012;4:839–43.
Lee JC, Cha CI, Kim DS, Choe SY. Therapeutic effects of umbilical cord blood derived mesenchymal stem cell-conditioned medium on pulmonary arterial hypertension in rats. J Pathol Transl Med. 2015;49:472–80.
Liang OD, Mitsialis SA, Chang MS, Vergadi E, Lee C, Aslam M, et al. Mesenchymal stromal cells expressing heme oxygenase-1 reverse pulmonary hypertension. Stem Cells. 2011;29:99–107.
Gladka MM, van Rooij E. AntimiR-34a to enhance cardiac repair after ischemic injury. Circ Res. 2015;117:395–7.
Fang YC, Yeh CH. Role of microRNAs in vascular remodeling. Curr Mol Med. 2015;15:684–96.
Maimaiti A, Maimaiti A, Yang Y, Ma Y. MiR-106b exhibits an anti-angiogenic function by inhibiting STAT3 expression in endothelial cells. Lipids Health Dis. 2016;15:51.
Sun T, Fu M, Bookout AL, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ. MicroRNA let-7 regulates 3 T3-L1 adipogenesis. Mol Endocrinol. 2009;23:925–31.
Caruso P, MacLean MR, Khanin R, McClure J, Soon E, Southgate M, et al. Dynamic changes in lung microRNA profiles during the development of pulmonary hypertension due to chronic hypoxia and monocrotaline. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:716–23.
Courboulin A, Paulin R, Giguere NJ, Saksouk N, Perreault T, Meloche J, et al. Role for miR-204 in human pulmonary arterial hypertension. J Exp Med. 2011;208:535–48.
Kulshreshtha R, Davuluri RV, Calin GA, Ivan M. A microRNA component of the hypoxic response. Cell Death Differ. 2008;15:667–71.
Izumiya Y, Jinnn M, Kimura Y, Wang Z, Onoue Y, Hanatani S, et al. Expression of Let-7 family microRNAs in skin correlates negatively with severity of pulmonary hypertension in patients with systemic scleroderma. IJC Heart & Vasculature. 2015;8:98–102.
Wu X, Huang L, Zhou Q, Song Y, Li A, Jin J, et al. Mesenchymal stem cells participating in ex vivo endothelium repair and its effect on vascular smooth muscle cells growth. Int J Cardiol. 2005;105:274–82.
Bai M, Zhu XZ, Zhang Y, Zhang S, Zhang L, Xue L, et al. Anhedonia was associated with the dysregulation of hippocampal HTR4 and microRNA Let-7a in rats. Physiol Behav. 2014;129:135–41.
Raghunandhakumar S, Paramasivam A, Senthilraja S, Naveenkumar C, Asokkumar S, Binuclara J, et al. Thymoquinone inhibits cell proliferation through regulation of G1/S phase cell cycle transition in N-nitrosodiethylamine-induced experimental rat hepatocellular carcinoma. Toxicol Lett. 2013;223:60–72.
Gao D, Ning N, Hao G, Niu X. Pioglitazone attenuates vascular fibrosis in spontaneously hypertensive rats. PPAR Res. 2012;2012:856426.
Wu J, Li S, Jia W, Deng H, Chen K, Zhu L, et al. Reduced Let-7a is associated with chemoresistance in primary breast cancer. PLoS One. 2015;10, e0133643.
Chen Z, Wang D, Gu C, Liu X, Pei W, Li J, et al. Down-regulation of let-7 microRNA increased K-ras expression in lung damage induced by radon. Environ Toxicol Pharmacol. 2015;40:541–8.
McDonald RA, Hata A, MacLean MR, Morrell NW, Baker AH. MicroRNA and vascular remodelling in acute vascular injury and pulmonary vascular remodelling. Cardiovasc Res. 2012;93:594–604.
Sarkar J, Gou D, Turaka P, Viktorova E, Ramchandran R, Raj JU. MicroRNA-21 plays a role in hypoxia-mediated pulmonary artery smooth muscle cell proliferation and migration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010;299:L861–71.
Kohanbash G, Okada H. MicroRNAs and STAT interplay. Semin Cancer Biol. 2012;22:70–5.
Yu MO, Park KJ, Park DH, Chung YG, Chi SG, Kang SH. Reactive oxygen species production has a critical role in hypoxia-induced Stat3 activation and angiogenesis in human glioblastoma. J Neurooncol. 2015;125:55–63.
Brock M, Trenkmann M, Gay RE, Michel BA, Gay S, Fischler M, et al. Interleukin-6 modulates the expression of the bone morphogenic protein receptor type II through a novel STAT3-microRNA cluster 17/92 pathway. Circ Res. 2009;104:1184–91.
Fantozzi I, Platoshyn O, Wong AH, Zhang S, Remillard CV, Furtado MR, et al. Bone morphogenetic protein-2 upregulates expression and function of voltage-gated K+ channels in human pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;291:L993–1004.
Chen M, Liu Y, Yi D, Wei L, Li Y, Zhang L. Tanshinone IIA promotes pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis in vitro by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway. Cell Physiol Biochem. 2014;33:1130–8.
Patel K, Kollory A, Takashima A, Sarkar S, Faller DV, Ghosh SK. MicroRNA let-7 downregulates STAT3 phosphorylation in pancreatic cancer cells by increasing SOCS3 expression. Cancer Lett. 2014;347:54–64.
Zhang S, Fantozzi I, Tigno DD, Yi ES, Platoshyn O, Thistlethwaite PA, et al. Bone morphogenetic proteins induce apoptosis in human pulmonary vascular smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003;285:L740–54.
Sharma S, Ruffenach G, Umar S, Motayagheni N, Reddy ST, Eghbali M. Role of oxidized lipids in pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2016;6:261–73.
Bao MH, Zhang YW, Lou XY, Cheng Y, Zhou HH. Protective effects of let-7a and let-7b on oxidized low-density lipoprotein induced endothelial cell injuries. PLoS One. 2014;23, e106540.