Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Lactate dehydrogenase D đóng vai trò là một chỉ số sinh học mới cho tiên lượng và sự xâm nhập miễn dịch trong ung thư biểu mô phổi tuyến
Tóm tắt
Ung thư phổi được báo cáo là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở cả nam và nữ trên toàn cầu. Bằng chứng ngày càng tăng nhấn mạnh tầm quan trọng tối thượng của Lactate dehydrogenase D (LDHD) trong các loại ung thư khác nhau, tuy nhiên vai trò của nó trong ung thư biểu mô phổi tuyến (LUAD) vẫn chưa được khám phá đầy đủ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhằm mục đích điều tra và xác định mối quan hệ giữa LDHD và LUAD. Việc thu thập các mẫu được hướng dẫn bởi bộ dữ liệu của The Cancer Genome Atlas (TCGA) và Gene Expression Omnibus (GEO). Để xác định các khía cạnh khác nhau liên quan đến chức năng của LDHD, chúng tôi đã phân tích các gen biểu hiện khác nhau (DEGs), sự phong phú chức năng và mạng lưới tương tác protein-protein (PPI). Các giá trị dự đoán cho LDHD được xác định tổng hợp bằng cách sử dụng phương pháp Kaplan-Meier, phân tích hồi quy Cox và nomogram. Đánh giá phân tích sự xâm nhập miễn dịch được hoàn thành bằng cách sử dụng Estimate và ssGSEA. Dự đoán phản ứng với liệu pháp miễn dịch dựa trên TIDE và IPS. Mức độ biểu hiện LDHD trong LUAD được xác thực thông qua các phương pháp Western blot, qPCR và miễn dịch huỳnh quang. Các thử nghiệm làm lành vết thương và transwell cũng được tiến hành để minh họa các đặc điểm xâm lấn trong các dòng tế bào LUAD. Kết quả cho thấy LDHD thường được giảm biểu hiện ở các bệnh nhân LUAD, với nhóm LDHD thấp có sự suy giảm trong OS, DSS và PFI. Các con đường phong phú, bao gồm chuyển hóa pyruvat, chuyển hóa carbon trung tâm và phosphoryl hóa oxi hóa đã được quan sát qua phân tích KEGG. Nó cũng được lưu ý rằng biểu hiện của LDHD có mối quan hệ nghịch đảo với sự xâm nhập của tế bào miễn dịch và các điểm kiểm tra điển hình. Phản ứng của nhóm LDHD cao đối với liệu pháp miễn dịch rất đáng chú ý, đặc biệt trong điều trị CTAL4 + /PD1-. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy rằng việc tăng biểu hiện LDHD dẫn đến ức chế sự di cư và xâm lấn của khối u. Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi đã chỉ ra rằng LDHD có thể là một chỉ số dự đoán hiệu quả cho tiên lượng và sự xâm nhập miễn dịch, có thể dẫn đến những lựa chọn tốt hơn cho liệu pháp miễn dịch.
Từ khóa
#ung thư phổi #Lactate dehydrogenase D #ung thư biểu mô phổi tuyến #tiên lượng #xâm nhập miễn dịchTài liệu tham khảo
Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17–48.
Cascone T, Fradette J, Pradhan M, Gibbons DL. Tumor Immunology and Immunotherapy of non-small-cell lung cancer. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(5):a037895.
Chen P, Liu Y, Wen Y, Zhou C. Non-small cell lung cancer in China. Cancer Commun (Lond). 2022;42(10):937–70.
Singh SS, Dahal A, Shrestha L, Jois SD. Genotype driven therapy for non-small cell lung cancer: resistance, pan inhibitors and immunotherapy. Curr Med Chem. 2020;27(32):5274–316.
Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer. 2011;11(5):325–37.
Liberti MV, Locasale JW. The Warburg effect: how does it benefit cancer cells? Trends Biochem Sci. 2016;41(3):211–8.
San-Millan I, Brooks GA. Reexamining cancer metabolism: lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation of the Warburg Effect. Carcinogenesis. 2017;38(2):119–33.
Wang JM, Jiang JY, Zhang DL, Du X, Wu T, Du ZX. HYOU1 facilitates proliferation, invasion and glycolysis of papillary thyroid cancer via stabilizing LDHB mRNA. J Cell Mol Med. 2021;25(10):4814–25.
Frank AC, Raue R, Fuhrmann DC, Sirait-Fischer E, Reuse C, Weigert A, Lütjohann D, Hiller K, Syed SN, Brüne B. Lactate dehydrogenase B regulates macrophage metabolism in the tumor microenvironment. Theranostics. 2021;11(15):7570–88.
Urbańska K, Orzechowski A. Unappreciated role of LDHA and LDHB to control apoptosis and autophagy in tumor cells. Int J Mol Sci. 2019;20(9):2085.
Shi L, Yan H, An S, Shen M, Jia W, Zhang R, Zhao L, Huang G, Liu J. SIRT5-mediated deacetylation of LDHB promotes autophagy and tumorigenesis in colorectal cancer. Mol Oncol. 2019;13(2):358–75.
Liu J, Chen G, Liu Z, Liu S, Cai Z, You P, Ke Y, Lai L, Huang Y, Gao H, et al. Aberrant FGFR tyrosine kinase signaling enhances the Warburg effect by reprogramming LDH isoform expression and activity in prostate cancer. Cancer Res. 2018;78(16):4459–70.
Hou X, Shi X, Zhang W, Li D, Hu L, Yang J, Zhao J, Wei S, Wei X, Ruan X, et al. LDHA induces EMT gene transcription and regulates autophagy to promote the metastasis and tumorigenesis of papillary thyroid carcinoma. Cell Death Dis. 2021;12(4):347.
Flick MJ, Konieczny SF. Identification of putative mammalian D-lactate dehydrogenase enzymes. Biochem Biophys Res Commun. 2002;295(4):910–6.
Song KJ, Yu XN, Lv T, Chen YL, Diao YC, Liu SL, Wang YK, Yao Q. Expression and prognostic value of lactate dehydrogenase-A and -D subunits in human uterine myoma and uterine sarcoma. Medicine (Baltimore). 2018;97(14):e0268.
de Bari L, Moro L, Passarella S. Prostate cancer cells metabolize d-lactate inside mitochondria via a D-lactate dehydrogenase which is more active and highly expressed than in normal cells. FEBS Lett. 2013;587(5):467–73.
Wang Y, Li G, Wan F, Dai B, Ye D. Prognostic value of D-lactate dehydrogenase in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncol Letters. 2018;16(1):866–74.
Blum A, Wang P, Zenklusen JC. SnapShot: TCGA-Analyzed Tumors. Cell. 2018;173(2):530.
Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 2014;15(12):550.
Ashburner M, Ball CA, Blake JA, Botstein D, Butler H, Cherry JM, Davis AP, Dolinski K, Dwight SS, Eppig JT, et al. Gene ontology: tool for the unification of biology. Gene Ontol Consortium Nat Genet. 2000;25(1):25–9.
Kanehisa M, Goto S. KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):27–30.
Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES, et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(43):15545–50.
Yu G, Wang LG, Han Y, He QY. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 2012;16(5):284–7.
Szklarczyk D, Gable AL, Lyon D, Junge A, Wyder S, Huerta-Cepas J, Simonovic M, Doncheva NT, Morris JH, Bork P, et al. STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D607-d613.
Schober P, Vetter TR. Kaplan-meier curves, log-rank tests, and cox regression for time-to-event data. Anesth Analg. 2021;132(4):969–70.
Jiang S, Ren X, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin C, Wang Z. Integrated analysis of the prognosis-associated RNA-binding protein genes and candidate drugs in renal papillary cell carcinoma. Front Genet. 2021;12:627508.
Liu J, Lichtenberg T, Hoadley KA, Poisson LM, Lazar AJ, Cherniack AD, Kovatich AJ, Benz CC, Levine DA, Lee AV, et al. An integrated TCGA pan-cancer clinical data resource to drive high-quality survival outcome analytics. Cell. 2018;173(2):400-416.e411.
Yoshihara K, Shahmoradgoli M, Martínez E, Vegesna R, Kim H, Torres-Garcia W, Treviño V, Shen H, Laird PW, Levine DA, et al. Inferring tumour purity and stromal and immune cell admixture from expression data. Nat Commun. 2013;4:2612.
Hänzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics. 2013;14:7.
De Giglio A, Di Federico A, Nuvola G, Deiana C, Gelsomino F. The Landscape of Immunotherapy in Advanced NSCLC: Driving Beyond PD-1/PD-L1 Inhibitors (CTLA-4, LAG3, IDO, OX40, TIGIT, Vaccines). Curr Oncol Rep. 2021;23(11):126.
Jiang P, Gu S, Pan D, Fu J, Sahu A, Hu X, Li Z, Traugh N, Bu X, Li B, et al. Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response. Nat Med. 2018;24(10):1550–8.
Charoentong P, Finotello F, Angelova M, Mayer C, Efremova M, Rieder D, Hackl H, Trajanoski Z. Pan-cancer immunogenomic analyses reveal genotype-immunophenotype relationships and predictors of response to checkpoint blockade. Cell Rep. 2017;18(1):248–62.
Reck M, Remon J, Hellmann MD. First-line immunotherapy for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2022;40(6):586–97.
Doroshow DB, Bhalla S, Beasley MB, Sholl LM, Kerr KM, Gnjatic S, Wistuba II, Rimm DL, Tsao MS, Hirsch FR. PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(6):345–62.
Zhang W, Wang C, Hu X, Lian Y, Ding C, Ming L. Inhibition of LDHA suppresses cell proliferation and increases mitochondrial apoptosis via the JNK signaling pathway in cervical cancer cells. Oncol Rep. 2022;47(4):77.
Yoshida GJ. Metabolic reprogramming: the emerging concept and associated therapeutic strategies. J Exp Clin Cancer Res. 2015;34:111.
Park JH, Pyun WY, Park HW. Cancer metabolism: phenotype, signaling and therapeutic targets. Cells. 2020;9(10):2308.
Chen L, Huang L, Gu Y, Cang W, Sun P, Xiang Y. Lactate-lactylation hands between metabolic reprogramming and immunosuppression. Int J Mol Sci. 2022;23(19):11943.
Faubert B, Li KY, Cai L, Hensley CT, Kim J, Zacharias LG, Yang C, Do QN, Doucette S, Burguete D, et al. Lactate metabolism in human lung tumors. Cell. 2017;171(2):358-371.e359.
Riera-Domingo C, Audigé A, Granja S, Cheng WC, Ho PC, Baltazar F, Stockmann C, Mazzone M. Immunity, hypoxia, and metabolism-the ménage à trois of cancer: implications for immunotherapy. Physiol Rev. 2020;100(1):1–102.
Bohn T, Rapp S, Luther N, Klein M, Bruehl TJ, Kojima N, Aranda Lopez P, Hahlbrock J, Muth S, Endo S, et al. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages. Nat Immunol. 2018;19(12):1319–29.
Watson MJ, Vignali PDA, Mullett SJ, Overacre-Delgoffe AE, Peralta RM, Grebinoski S, Menk AV, Rittenhouse NL, DePeaux K, Whetstone RD, et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid. Nature. 2021;591(7851):645–51.
Wu D, Yin Z, Ji Y, Li L, Li Y, Meng F, Ren X, Xu M. Identification of novel autophagy-related lncRNAs associated with a poor prognosis of colon adenocarcinoma through bioinformatics analysis. Sci Rep. 2021;11(1):8069.
Boutilier AJ, Elsawa SF. Macrophage polarization states in the tumor microenvironment. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6995.
Petersen RP, Campa MJ, Sperlazza J, Conlon D, Joshi MB, Harpole DH Jr, Patz EF Jr. Tumor infiltrating Foxp3+ regulatory T-cells are associated with recurrence in pathologic stage I NSCLC patients. Cancer. 2006;107(12):2866–72.
Ito N, Suzuki Y, Taniguchi Y, Ishiguro K, Nakamura H, Ohgi S. Prognostic significance of T helper 1 and 2 and T cytotoxic 1 and 2 cells in patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res. 2005;25(3b):2027–31.
Su X, Wang G, Zheng S, Ge C, Kong F, Wang C. Comprehensive explorations of CCL28 in lung adenocarcinoma immunotherapy and experimental validation. J Inflamm Res. 2023;16:1325–42.