Kompetitive Hemmung der katalysierten Adenosindiffusion als Mechanismus der coronarerweiternden Wirkung eines Pyrimido-pyrimidin-Derivates
Tóm tắt
1. 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-(5,4-d)pyrimidin (RA 8) hemmt den „erleichterten Adenosintransport“ durch die Erythrocytenmembran des Hundes substratkompetitiv. Inosin benötigt zur Erzielung eines gleichen Inhibitor-effektes eine mehr als 10000 fache Konzentration. 2. Die Adenosinpermeation durch die Erythrocytenmembran kann mit RA 8 und Inosin nur zu etwa 50% gehemmt werden. Die für die Maximalwirkung benötigte Konzentration beträgt für RA 8 6,25 · 10−11 mol/ml, für Inosin 2,25 · 10−6 mol/ml. 3. RA 8 und Inosin verstärken ihre Inhibitorwirkung nicht gegenseitig. Sie besitzen danach einen ähnlichen Angriffspunkt am Transportmechanismus. 4. Der nach Vorbehandlung mit RA 8 verbleibende Adenosintransfer durch die Erythrocytenmembran des Hundes ist auf Grund seines kinetischen und energetischen Verhaltens ebenfalls als „erleichterter Transport“ anzusprechen. 5. RA 8 führt zu einer Erhöhung der für die Adenosinpermeation benötigten Aktivierungswärme von 15691 cal/mol auf 20394 cal/mol. 6. Die für eine RA 8-Wirkung am Erythrocyten erforderliche Konzentration entspricht der in vivo coronarwirksamen Dosis. 7. Im Myokard wird die Adenosinelimination ebenso wie am Erythrocyten durch einen der Desaminierung vorangehenden Permeationsvorgang limitiert. 8. Der Adenosintransfer im Myokard läßt sich durch RA 8 hemmen. Die coronarerweiternde Wirkung des RA 8 erklärt sich daher durch eine verlangsamte Inaktivierung des im Myokardstoffwechsel freigesetzten Adenosins. Ursache der verlang-samten Inaktivierung ist die Hemmung eines der Desaminierung vorangehenden Permeationsschrittes. 9. Adenosin-5'-Phosphate, die die Erythrocytenmembran nicht passieren können, werden zunächst im Plasma durch Entphosphorylierung in Adenosin umgewandelt, danach — überwiegend intracellulär — zu Inosin desaminiert. 10. Die Potenzierung der Gefäßwirkung von Adenosin-5'-Phosphaten durch RA 8 beruht auf dem verzögerten Abbau des aus ihnen gebildeten Adenosins.
Tài liệu tham khảo
Berne, R. M.: Nucleotide degradation in the hypoxic heart and its possible relation to regulation of coronary blood flow. Fed. Proc. 20/I, 101 (1961).
—R. M. Berne. Cardiac nucleotides in hypoxia: possible role in regulation of coronary blood flow. Amer. J. Physiol. 204, 317 (1963).
Bishop, C.: Purine metabolism in human and chicken blood in vitro. J. biol. Chem. 235, 3228 (1960).
Bretschneider, H. J.: Pharmakotherapie coronarer Durchblutungsstörungen mit kreislaufwirksamen Substanzen. Verh. dtsch. Ges. inn. Med. 69, 583 (1963).
— H. J. Eberlein, H.-M. Kabus, G. Nelle u. W. Reichmann: Die Wirkungen von 3-(ß-Diäthylamino-äthyl)-4-methyl-7-carbäthoxy-methoxy-2-oxo-(1,2-chromen), einer selektiv coronarerweiternden Substanz, auf Kreislauf, Atmung und Stoffwechsel. Arzneimittel-Forsch. 13, 255 (1963).
— A. Frank, U. Bernard, K. Kochsiek u. F. Scheler: Die Wirkung eines Pyrimidopyrimidin-Derivates auf die Sauerstoffversorgung des Herzmuskels. Arzneimittel-Forsch. 9, 49 (1959).
Bunag, R. D., C. R. Douglas, F. Imai, and R. M. Berne: In vitro inhibition of adenosine-desaminase by Persantin. Fed. Proc. 22, 642 (1963).
Christensen, H. N., and J. C. Jones: Action of estrogens on mediated transports into red blood cells. J. biol. Chem. 236, 76 (1961).
Gerlach, E., u. B. Deuticke: Bildung und Bedeutung von Adenosin in dem durch Sauerstoffmangel geschädigten Herzmuskel unter dem Einfluß von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d) pyrimidin. Arzneimittel-Forsch. 13, 48 (1963).
Gerlach, E., B. Deuticke u. R. H. Dreisbach: Der Nucleotid-Abbau im Herzmuskel bei Sauerstoffmangel und seine mögliche Bedeutung für die Coronardurchblutung. Naturwissenschaften 50, 228 (1963).
Grabner, G., F. Kaindl u. O. Kraupp: Die Wirkung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidin auf Herztätigkeit und Coronarkreislauf narkotisierter Hunde. Arzneimittel-Forsch. 9, 45 (1959).
Hess, B.: Zell- und Gewebeaufschluß. In: Methoden der enzymatischen Analyse von H. U. Bergmeyer. S. 43–55. Weinheim/Bergstraße: Verlag Chemie GmbH 1962.
Hockerts, Th., u. G. Bögelmann: Untersuchungen über die Wirkung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidin auf Herz und Kreislauf. Arzneimittel-Forsch. 9, 47 (1959).
Kadatz, R.: Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen coronarerweiternden Substanz 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidin. Arzneimittel-Forsch. 9, 39 (1959).
Koss, F. W., G. Beisenherz u. R. Märkisch: Die Eliminierung von Adenosin aus dem Blut unter dem Einfluß von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipieridino-pyrimido-(5,4-d)-pyrimidin und Papaverin. Arzneimittel-Forsch. 11, 1130 (1962).
Kübler, W., u. H. J. Bretschneider: Die Permeation von Adenosin durch die Erythrocytenmembran des Hundes. Pflügers Arch. ges. Physiol. 277, 141 (1963).
Lacko, L., M. Burger, L. Hejmova, and J. Reinkova: Exchange transfer of sugar in human erythrocytes. In: Kleinzeller, A., and A. Kotyk: Membrane transport and metabolism, p. 399. London and New York: Academic Press 1961.
Lassen, U. V.: Kinetics of uric acid transport in human eythrocytes. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 53, 557 (1961).
—U. V. Lassen. Asymetry of uric acid transport through the human erythrocyte membrane induced by hypoxanthine. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 57, 123 (1962).
Le Fevre, P. G.: Sugar transport in the red blood cell structure-activity relationship in substrates and antagonists. Pharmacol. Rev. 13, 39 (1961).
Mitchell, P.: zit. nach Heinz, E.: Aktiver Transport von Aminosäuren in Biochemie des aktiven Transports, S. 167. 12. Colloquium der Ges. für physiol. Chem. Berlin, Göttingen, Heidelberg: Springer 1961. Proc. roy. Phys. Soc. Edinb. 27, 61 (1958).
Rosenberg, Th., and W. Wilbrandt: Uphill transport induced by counterflow. J. gen. Physiol. 41, 289 (1957).
Ruhenstroth-Bauer, G., u. G. F. Fuhrmann: Die negative Überschußladung der Membran von normalen proliferierenden und malignen Leberzellen der Ratte. Z. Naturforsch. 16b, 252 (1961).
— E. Granzer, W. Kübler u. F. Rueff: Elektrophoretische Untersuchungen an normalen und malignen Zellen. Naturwissenschaften 49, 363 (1962).
— W. Kübler, F. Rueff u. K. Munk: Zur Bedeutung der Neuraminsäuren in der Zellmembran für das Wachstum maligner Zellen. Z. Krebsforsch. 65, 37 (1962).
Whittam, R.: The high permeability of human red cells to adenine and hypoxanthine and their ribosides. J. Physiol. (Lond.) 154, 614 (1960).
Wilbrandt, W., and Th. Rosenberg: The concept of carrier transport and its corollaries in pharmacology. Pharmacol. Rev. 13, 109 (1961).
Wolf, M. M., and R. M. Berne: Coronary vasodilator properties of purine and pyrimidine derivatives. Circulat. Res. 4, 343 (1956).