KDM5B Thúc Đẩy Kháng Thuốc Bằng Cách Điều Chỉnh Các Tầng Tế Bào Lan Truyền U Hắc Tố
Tóm tắt
Đặc điểm không đồng nhất của khối u là một thách thức lớn trong điều trị ung thư, đặc biệt là do sự tồn tại của nhiều phân nhóm khác nhau có tính chất giống tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân. Trong các khối u hắc tố ở chuột, cả hai phân nhóm khối u CD34+p75− (CD34+) và CD34−p75− (CD34−) đều được xác định là các tế bào lan truyền khối u hắc tố (MPC) có một số đặc điểm chính đó. Tuy nhiên, hai phân nhóm này khác nhau về tiềm năng gây u, khả năng tái tạo đặc tính không đồng nhất và khả năng chống hóa trị. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chứng minh rằng các phân nhóm CD34+ và CD34− mang đột biến BRAFV600E có độ nhạy khác nhau đối với sự ức chế BRAF chọn lọc. Thông qua việc tăng cường biểu hiện KDM5B, các tế bào hắc tố chuyển sang trạng thái CD34− có khả năng dung nạp thuốc cao hơn khi tiếp xúc với thuốc ức chế BRAF hoặc điều trị kết hợp thuốc ức chế BRAF và MEK. Việc mất hoặc ức chế KDM5B chuyển các tế bào hắc tố về trạng thái CD34+ nhạy cảm hơn với thuốc ức chế BRAF. Những kết quả này cho thấy rằng KDM5B là một yếu tố điều tiết di truyền quan trọng, quản lý sự chuyển tiếp giữa các phân nhóm MPC quan trọng với độ nhạy thuốc khác nhau. Nghiên cứu này cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiếp tục nâng cao hiểu biết của chúng ta về tính không đồng nhất trong khối u và cuối cùng phát triển các liệu pháp mới bằng cách thay đổi các đặc tính không đồng nhất của u hắc tố.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Sensi, 2006, Mutually exclusive NRASQ61R and BRAFV600E mutations at the single-cell level in the same human melanoma, Oncogene, 25, 3357, 10.1038/sj.onc.1209379
Shackleton, 2009, Heterogeneity in cancer: cancer stem cells versus clonal evolution, Cell, 138, 822, 10.1016/j.cell.2009.08.017
Fukunaga-Kalabis, 2011, From cancer stem cells to tumor maintenance in melanoma, J Invest Dermatol, 131, 1600, 10.1038/jid.2011.159
Quintana, 2008, Efficient tumour formation by single human melanoma cells, Nature, 456, 593, 10.1038/nature07567
Ma, 2011, The role of human aldehyde dehydrogenase in normal and cancer stem cells, Stem Cell Rev, 7, 292, 10.1007/s12015-010-9208-4
Schatton, 2008, Identification of cells initiating human melanomas, Nature, 451, 345, 10.1038/nature06489
Held, 2010, Characterization of melanoma cells capable of propagating tumors from a single cell, Cancer Res, 70, 388, 10.1158/0008-5472.CAN-09-2153
Sharma, 2010, A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations, Cell, 141, 69, 10.1016/j.cell.2010.02.027
Vinogradova, 2016, An inhibitor of KDM5 demethylases reduces survival of drug-tolerant cancer cells, Nat Chem Biol, 12, 531, 10.1038/nchembio.2085
Gale, 2016, Screen-identified selective inhibitor of lysine demethylase 5A blocks cancer cell growth and drug resistance, Oncotarget, 7, 39931, 10.18632/oncotarget.9539
Roesch, 2010, A temporarily distinct subpopulation of slow-cycling melanoma cells is required for continuous tumor growth, Cell, 141, 583, 10.1016/j.cell.2010.04.020
Roesch, 2013, Overcoming intrinsic multidrug resistance in melanoma by blocking the mitochondrial respiratory chain of slow-cycling JARID1B(high) cells, Cancer Cell, 23, 811, 10.1016/j.ccr.2013.05.003
Somasundaram, 2012, Intratumoral heterogeneity as a therapy resistance mechanism: role of melanoma subpopulations, Adv Pharmacol, 65, 335, 10.1016/B978-0-12-397927-8.00011-7
Konieczkowski, 2014, A melanoma cell state distinction influences sensitivity to MAPK pathway inhibitors, Cancer Discov, 4, 816, 10.1158/2159-8290.CD-13-0424
Manzano, 2016, Resistant mechanisms to BRAF inhibitors in melanoma, Ann Transl Med, 4, 237, 10.21037/atm.2016.06.07
Meeth, 2016, The YUMM lines: a series of congenic mouse melanoma cell lines with defined genetic alterations, Pigment Cell Melanoma Res, 29, 590, 10.1111/pcmr.12498
Bollag, 2010, Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma, Nature, 467, 596, 10.1038/nature09454
Obenauf, 2015, Therapy-induced tumour secretomes promote resistance and tumour progression, Nature, 520, 368, 10.1038/nature14336
Halaban, 2010, PLX4032, a selective BRAF(V600E) kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAF melanoma cells, Pigment Cell Melanoma Res, 23, 190, 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x
Horton, 2016, Structural basis for KDM5A histone lysine demethylase inhibition by diverse compounds, Cell Chem Biol, 23, 769, 10.1016/j.chembiol.2016.06.006
Johansson, 2016, Structural analysis of human KDM5B guides histone demethylase inhibitor development, Nat Chem Biol, 12, 539, 10.1038/nchembio.2087
Liang, 2016, Lead optimization of a pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one scaffold to identify potent, selective and orally bioavailable KDM5 inhibitors suitable for in vivo biological studies, Bioorg Med Chem Lett, 26, 4036, 10.1016/j.bmcl.2016.06.078
Tsai, 2008, Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity, Proc Natl Acad Sci U S A, 105, 3041, 10.1073/pnas.0711741105
Barrett, 2008, The discovery of the benzhydroxamate MEK inhibitors CI-1040 and PD 0325901, Bioorg Med Chem Lett, 18, 6501, 10.1016/j.bmcl.2008.10.054
Sayegh, 2013, Identification of small molecule inhibitors of Jumonji AT-rich interactive domain 1B (JARID1B) histone demethylase by a sensitive high throughput screen, J Biol Chem, 288, 9408, 10.1074/jbc.M112.419861
Yang, 2007, pVHL acts as an adaptor to promote the inhibitory phosphorylation of the NF-kappaB agonist Card9 by CK2, Mol Cell, 28, 15, 10.1016/j.molcel.2007.09.010
Nazarian, 2010, Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation, Nature, 468, 973, 10.1038/nature09626
Wu, 2018, KDM5 histone demethylases repress immune response via suppression of STING, PLoS Biol, 16, e2006134, 10.1371/journal.pbio.2006134
Kemper, 2014, Phenotype switching: tumor cell plasticity as a resistance mechanism and target for therapy, Cancer Res, 74, 5937, 10.1158/0008-5472.CAN-14-1174
Menon, 2015, A stress-induced early innate response causes multidrug tolerance in melanoma, Oncogene, 34, 4545, 10.1038/onc.2014.432
Welsh, 2016, Resistance to combination BRAF and MEK inhibition in metastatic melanoma: where to next?, Eur J Cancer, 62, 76, 10.1016/j.ejca.2016.04.005
Long, 2014, Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma, N Engl J Med, 371, 1877, 10.1056/NEJMoa1406037
Fallahi-Sichani, 2017, Adaptive resistance of melanoma cells to RAF inhibition via reversible induction of a slowly dividing de-differentiated state, Mol Syst Biol, 13, 905, 10.15252/msb.20166796
Richard, 2016, ZEB1-mediated melanoma cell plasticity enhances resistance to MAPK inhibitors, EMBO Mol Med, 8, 1143, 10.15252/emmm.201505971
Masui, 2013, A tale of two approaches: complementary mechanisms of cytotoxic and targeted therapy resistance may inform next-generation cancer treatments, Carcinogenesis, 34, 725, 10.1093/carcin/bgt086
Ahn, 2017, The slow cycling phenotype: a growing problem for treatment resistance in melanoma, Mol Cancer Ther, 16, 1002, 10.1158/1535-7163.MCT-16-0535
Haq, 2013, Oncogenic BRAF regulates oxidative metabolism via PGC1alpha and MITF, Cancer Cell, 23, 302, 10.1016/j.ccr.2013.02.003
D'Oto, 2016, Histone demethylases and their roles in cancer epigenetics, J Med Oncol Ther, 1, 34
Blair, 2011, Epigenetic regulation by lysine demethylase 5 (KDM5) enzymes in cancer, Cancers (Basel), 3, 1383, 10.3390/cancers3011383
Zou, 2014, Histone demethylase jumonji AT-rich interactive domain 1B (JARID1B) controls mammary gland development by regulating key developmental and lineage specification genes, J Biol Chem, 289, 17620, 10.1074/jbc.M114.570853
Cao, 2014, Histone demethylase RBP2 is critical for breast cancer progression and metastasis, Cell Rep, 6, 868, 10.1016/j.celrep.2014.02.004
Klein, 2014, The histone-H3K4-specific demethylase KDM5B binds to its substrate and product through distinct PHD fingers, Cell Rep, 6, 325, 10.1016/j.celrep.2013.12.021
Albini, 2015, Cancer stem cells and the tumor microenvironment: interplay in tumor heterogeneity, Connect Tissue Res, 56, 414, 10.3109/03008207.2015.1066780
Marusyk, 2012, Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer?, Nat Rev Cancer, 12, 323, 10.1038/nrc3261
Song, 2017, Recurrent tumor cell-intrinsic and -extrinsic alterations during MAPKi-induced melanoma regression and early adaptation, Cancer Discov, 7, 1248, 10.1158/2159-8290.CD-17-0401
Hu-Lieskovan, 2015, Improved antitumor activity of immunotherapy with BRAF and MEK inhibitors in BRAF(V600E) melanoma, Sci Transl Med, 7, 279ra41, 10.1126/scitranslmed.aaa4691