Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tách rời thụ thể tế bào T nhắm vào các neoantigen tái phát trong các bệnh ác tính huyết học
Tóm tắt
Các neoantigen phát sinh từ đột biến đại diện cho một loại kháng nguyên đặc hiệu khối u quan trọng, là các kháng nguyên thúc đẩy sự loại bỏ khối u và là những mục tiêu hấp dẫn cho liệu pháp gene TCR trong điều trị ung thư. Phần lớn các đột biến này là đặc hiệu cho từng bệnh nhân, vì vậy việc nhắm vào chúng yêu cầu một phương pháp hoàn toàn cá nhân hóa. Tuy nhiên, một số đột biến xuất hiện lặp đi lặp lại giữa các bệnh nhân ung thư và đại diện cho những mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp gene TCR đặc hiệu neoantigen có thể áp dụng rộng rãi hơn. Do đó, chúng tôi đã điều tra xem một số đột biến ung thư thường thấy trong các bệnh ác tính huyết học có mã hóa các neoantigen miễn dịch được trình diện bởi các alen HLA lớp I thường gặp của người Caucasoid châu Âu hay không, và có thể trở thành mục tiêu cho liệu pháp gene TCR. Ban đầu, chúng tôi tập trung vào việc xác định các neoepitope HLA lớp I phát sinh từ các đột biến exon 9 của calreticulin (CALR), được tìm thấy trong khoảng ~ 80% các khối u tạo máu liên quan đến JAK2wt (MPN). Dựa trên dự đoán peptide MHC lớp I, một số peptide phát sinh từ CALR đột biến (mCALR) đã được dự đoán sẽ liên kết với HLA-A*03:01 và HLA-B*07:02. Tuy nhiên, bằng cách sử dụng khối phổ và nhuộm pMHC đa phân tử ex vivo của các tế bào máu ngoại vi từ bệnh nhân MPN có đột biến exon 9 của CALR, chúng tôi đã không tìm thấy bằng chứng cho thấy các peptide này đã được xử lý tự nhiên và trình diện trên bề mặt của các tế bào mục tiêu biểu hiện mCALR. Tiếp theo, chúng tôi đã phát triển một giao thức sử dụng pMHC đa phân tử để tách các tế bào T CD8+ từ tế bào máu ngoại vi của người hiến tặng khỏe mạnh, có đặc hiệu cho mCALR và các neoepitope tiềm năng bổ sung được tìm thấy thường xuyên trong các bệnh ác tính huyết học. Sử dụng phương pháp này, các tế bào T CD8+ đặc hiệu cho peptide mCALR được trình diện bởi HLA-A*03:01 và HLA-B*07:02, cũng như peptide FBXW7 đột biến được trình diện bởi HLA-A*11:01 (mFBXW7) đã được tách ra thành công. Các thụ thể TCR được tách ra từ các quần thể tế bào T CD8+ đặc hiệu cho mCALR không thể nhận diện các tế bào mục tiêu được kỹ thuật chỉnh sửa để biểu hiện mCALR. Ngược lại, các tế bào T CD8+ đặc hiệu cho mFBXW7 có thể nhận diện các tế bào mục tiêu được kỹ thuật chỉnh sửa để biểu hiện mFBXW7. Tóm lại, trong khi chúng tôi không tìm thấy bằng chứng cho sự trình diện neoepitope xuất phát từ mCALR trong bối cảnh các alen HLA lớp I đã nghiên cứu, dữ liệu của chúng tôi gợi ý rằng đột biến pR465H tái phát trong FBXW7 có thể mã hóa một neoepitope được trình diện bởi HLA-A*11:01 và cần được điều tra thêm như một mục tiêu cho liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào T trong điều trị ung thư.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Tran E, Turcotte S, Gros A, Robbins PF, Lu Y-C, Dudley ME, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. 2014;344(6184):641–5.
Robbins PF, Lu Y-C, El-Gamil M, Li YF, Gross C, Gartner J, et al. Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nat Med. 2013;19(6):747–52.
Lu Y-C, Yao X, Li YF, El-Gamil M, Dudley ME, Yang JC, et al. Mutated PPP1R3B is recognized by T cells used to treat a melanoma patient who experienced a durable complete tumor regression. J Immunol. 2013;190(12):6034–42.
Lu Y-C, Yao X, Crystal JS, Li YF, El-Gamil M, Gross C, et al. Efficient identification of mutated cancer antigens recognized by T cells associated with durable tumor regressions. Clin Cancer Res. 2014;20(13):3401–10.
Gubin MM, Zhang X, Schuster H, Caron E, Ward JP, Noguchi T, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens. Nature. 2014;515(7528):577–81.
Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med. 2015;371(23):2189–99.
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90.
Nangalia J, Massie CE, Baxter JE, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369:2391–405.
Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, et al. Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;127(10):1307–16.
Chachoua I, Pecquet C, El-Khoury M, Nivarthi H, Albu R-I, Marty C, et al. Thrombopoietin receptor activation by myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood. 2016;127(10):1325–35.
Dudek NL, Croft NP, Schittenhelm RB, Ramarathinam SH, Purcell AWA. Systems approach to understand antigen presentation and the immune response. Methods Mol Biol. 2016;1394:189–209.
Rodenko B, Toebes M, Hadrup SR, WJEv E, Molenaar AM, Schumacher TNM, et al. Generation of peptide–MHC class I complexes through UV-mediated ligand exchange. Nat Protoc. 2006;1(11):1120–32.
Andersen RS, Kvistborg P, Frøsig TM, Pedersen NW, Lyngaa R, Bakker AH, et al. Parallel detection of antigen-specific T cell responses by combinatorial encoding of MHC multimers. Nat Protoc. 2012;7:891–902.
Tonks S, Marsh SG, Bunce M, Bodmer JG. Molecular typing for HLA class I using ARMS-PCR: further developments following the 12th international histocompatibility workshop. Tissue Antigens. 1991;53(2):175–83.
Linnemann C, Heemskerk B, Kvistborg P, Kluin RJC, Bolotin DA, Chen X, et al. High-throughput identification of antigen-specific TCRs by TCR gene capture. Nat Med 1534. 2013;19(11):1534–43.
Holmström M, Riley CH, Svane IM, Hasselbalch HC, Andersen MH. The CALR exon 9 mutations are shared neoantigens in patients with CALR mutant chronic myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2016;30:2413–6.
Strønen E, Toebes M, Kelderman S, MMv B, Yang W, Nv R, et al. Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires. Science. 2016;352(6291):1337–41.
Wick DA, Webb JR, Nielsen JS, Martin SD, Kroeger DR, Milne K, et al. Surveillance of the tumor mutanome by T cells during progression from primary to recurrent ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(5):1125–34.
Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, Kaabinejadian S, Hundal J, Petti AA, et al. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells. Science. 2015;348(6236):803–8.
Hombrink P, Raz Y, Kester MGD, Rd B, Weißbrich B, PAvd B, et al. Mixed functional characteristics correlating with TCR-ligand koff -rate of MHC-tetramer reactive T cells within the naive T-cell repertoire. Eur J Immunol. 2013;43(11):3038–50.
GS T, HM L, JM B, AB R, AD H. The immunology of Epstein-Barr virus-induced disease. Annu Rev Immunol. 2015;33:787–821.
Quezada SA, Simpson TR, Peggs KS, Merghoub T, Vider J, Fan X, et al. Tumor-reactive CD4(+) T cells develop cytotoxic activity and eradicate large established melanoma after transfer into lymphopenic hosts. J Exp Med. 2010;207(3):637–50.
Hunder NN, Wallen H, Cao J, Hendricks DW, Reilly JZ, Rodmyre R, et al. Treatment of metastatic melanoma with autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1. N Engl J Med. 2008;358(25):2698–703.
Linnemann C, MMv B, Bies L, Verdegaal EME, Schotte R, Calis JJA, et al. High-throughput epitope discovery reveals frequent recognition of neo-antigens by CD4+ T cells in human melanoma. Nat Med. 2015;21(1):81–5.
Friedman KM, Prieto PA, Devillier LE, Gross CA, Yang JC, Wunderlich JR, et al. Tumor-specific CD4+ melanoma tumor-infiltrating lymphocytes. J Immunol. 2012;35(5):400–8.
Holmström M, Martinenaite E, Ahmad SM, Met Ö, Friese C, Kjær L, et al. The calreticulin (CALR) exon 9 mutations are promising targets for cancer immune therapy. Leukemia. 2018;32(2):429–37.
Akhoondi S, Sun D, Nvd L, Apostolidou S, Klotz K, Maljukova A, et al. FBXW7/hCDC4 is a general tumor suppressor in human cancer. Cancer Res. 2007;67(19):9006–12.
Minella AC, Clurman BE. Mechanisms of tumor suppression by the SCF(Fbw7). Cell Cycle. 2005;4(10):1356–9.