Các phân tử RNA vòng được biểu hiện trong đảo tụy có liên quan đến tình trạng tiểu đường type 2 ở đảo tụy nguyên phát của người và trong máu ngoại biên

BMC Medical Genomics - Tập 13 - Trang 1-15 - 2020
Shahnaz Haque1, Ryan M. Ames2, Karen Moore3, Benjamin P. Lee1, Nicola Jeffery1, Lorna W. Harries1
1RNA-Mediated Mechanisms of Disease Group, Institute of Biomedical and Clinical Sciences, University of Exeter Medical School, University of Exeter, Exeter, UK
2Biosciences, University of Exeter, Exeter, UK
3College of Life and Environmental Sciences, University of Exeter, Exeter, UK

Tóm tắt

RNA vòng là các phân tử RNA không mã hóa có tiềm năng điều chỉnh gen và đã được liên kết với một số bệnh lý ở người. Chúng ổn định và xuất hiện trong tuần hoàn, khiến chúng trở thành những ứng viên xuất sắc cho các dấu ấn sinh học của bệnh. Mặc dù có tiềm năng như các dấu ấn sinh học hoặc mục tiêu trị liệu trong tương lai, thông tin về biểu hiện và chức năng của chúng trong đảo tụy người vẫn là một chủ đề chưa được khám phá nhiều. Ở đây, chúng tôi đã nhằm mục tiêu sản xuất một hồ sơ circRNAome phong phú cho đảo tụy người bằng CircleSeq, và khám phá mối quan hệ giữa biểu hiện circRNA, tình trạng tiểu đường, kiểu gen tại các loci nguy cơ T2D và các chỉ số của glycemia (chỉ số tiết insulin; SI và HbA1c) trong các chế phẩm đảo tụy của người hiến tặng khỏe mạnh và người hiến tặng bị tiểu đường type 2 bằng cách sử dụng ANOVA hoặc hồi quy tuyến tính khi thích hợp. Chúng tôi cũng đã đánh giá tác động của glucose cao, cytokine và lipid và tình trạng thiếu oxy đối với biểu hiện circRNA ở dòng tế bào beta người EndoC-βH1. Chúng tôi đã xác định được hơn 2600 circRNA có mặt trong các đảo tụy người. Trong số năm circRNA phong phú nhất ở đảo tụy người, bốn (circCIRBP, circZKSCAN, circRPH3AL và circCAMSAP1) cho thấy mối liên hệ rõ ràng với tình trạng tiểu đường. CircCIRBP chứng tỏ có mối liên quan với chỉ số tiết insulin trong các đảo tụy người được tách ra và circCIRBP cùng với circRPH3AL hiển thị sự biểu hiện thay đổi với axit béo cao trong các tế bào EndoC-βH1 được điều trị. CircCAMSAP1 cũng đã được ghi nhận liên quan đến tình trạng T2D trong máu ngoại biên của người. Không có mối liên hệ nào giữa biểu hiện circRNA và kiểu gen tại các loci nguy cơ T2D được xác định trong các mẫu của chúng tôi. Dữ liệu của chúng tôi gợi ý rằng circRNA được biểu hiện phong phú trong các đảo tụy người, và một số được điều chỉnh khác nhau trong các đảo tụy của người hiến tặng bị tiểu đường type 2. Một số circRNA đảo tụy cũng được biểu hiện trong máu ngoại biên và sự biểu hiện của một trong số chúng, circCAMSAP1, tương quan với tình trạng tiểu đường. Những phát hiện này làm nổi bật tiềm năng của circRNA như các dấu ấn sinh học cho T2D.

Từ khóa

#RNA vòng #bệnh tiểu đường type 2 #đảo tụy người #chỉ số tiết insulin #dấu ấn sinh học

Tài liệu tham khảo

Xue A, Wu Y, Zhu Z, Zhang F, Kemper KE, Zheng Z, Yengo L, Lloyd-Jones LR, Sidorenko J, Wu Y, et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 2018;9(1):2941. Tabak AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimaki M. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet. 2012;379(9833):2279–90. Bansal N. Prediabetes diagnosis and treatment: a review. World J Diabetes. 2015;6(2):296–303. Edwards SL, Beesley J, French JD, Dunning AM. Beyond GWASs: illuminating the dark road from association to function. Am J Hum Genet. 2013;93(5):779–97. Qu H, Fang X. A brief review on the human encyclopedia of DNA elements (ENCODE) project. Genomics Proteomic Bioinform. 2013;11(3):135–41. Hrdlickova B, de Almeida RC, Borek Z, Withoff S. Genetic variation in the non-coding genome: involvement of micro-RNAs and long non-coding RNAs in disease. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(10):1910–22. Haque S, Harries LW, et al. Genes (Basel). 2017;8(12):353. https://doi.org/10.3390/genes8120353. Bose R, Ain R. Regulation of transcription by circular RNAs. Adv Exp Med Biol. 2018;1087:81–94. Luo J, Liu H, Luan S, Li Z. Guidance of circular RNAs to proteins' behavior as binding partners. Cell Mol Life Sci. 2019;76(21):4233–43. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03216-z. Zang J, Lu D, Xu A. The interaction of circRNAs and RNA binding proteins: an important part of circRNA maintenance and function. J Neurosci Res. 2020;98(1):87–97. https://doi.org/10.1002/jnr.24356. Kulcheski FR, Christoff AP, Margis R. Circular RNAs are miRNA sponges and can be used as a new class of biomarker. J Biotechnol. 2016;238:42–51. Enuka Y, Lauriola M, Feldman ME, Sas-Chen A, Ulitsky I, Yarden Y. Circular RNAs are long-lived and display only minimal early alterations in response to a growth factor. Nucleic Acids Res. 2016;44(3):1370–83. Schwanhausser B, Busse D, Li N, Dittmar G, Schuchhardt J, Wolf J, Chen W, Selbach M. Global quantification of mammalian gene expression control. Nature. 2011;473(7347):337–42. Wu H, Wu S, Zhu Y, Ye M, Shen J, Liu Y, Zhang Y, Bu S. Hsa_circRNA_0054633 is highly expressed in gestational diabetes mellitus and closely related to glycosylation index. Clin Epigenetics. 2019;11(1):22. Fang Y, Wang X, Li W, Han J, Jin J, Su F, Zhang J, Huang W, Xiao F, Pan Q, et al. Screening of circular RNAs and validation of circANKRD36 associated with inflammation in patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Mol Med. 2018;42(4):1865–74. Zhang SJ, Chen X, Li CP, Li XM, Liu C, Liu BH, Shan K, Jiang Q, Zhao C, Yan B. Identification and characterization of circular RNAs as a new class of putative biomarkers in diabetes retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(14):6500–9. Kaur S, Mirza AH, Pociot F. Cell type-selective expression of circular RNAs in human pancreatic islets. Noncoding RNA. 2018;4(4):38. https://doi.org/10.3390/ncrna4040038. Stoll L, Sobel J, Rodriguez-Trejo A, Guay C, Lee K, Veno MT, Kjems J, Laybutt DR, Regazzi R. Circular RNAs as novel regulators of beta-cell functions in normal and disease conditions. Mol Metab. 2018;9:69–83. Lopez-Jimenez E, Rojas AM, Andres-Leon E. RNA sequencing and prediction tools for circular RNAs analysis. Adv Exp Med Biol. 2018;1087:17–33. Jeck WR, Sharpless NE. Detecting and characterizing circular RNAs. Nat Biotechnol. 2014;32(5):453–61. Haque S, Ames RM, Moore K, Pilling LC, Peters LL, Bandinelli S, Ferrucci L, Harries LW. CircRNAs expressed in human peripheral blood are associated with human aging phenotypes, cellular senescence and mouse lifespan. Geroscience. 2020;42(1):183–99. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, Ferreira T, Segre AV, Steinthorsdottir V, Strawbridge RJ, Khan H, Grallert H, Mahajan A, et al. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet. 2012;44(9):981–90. Jeffery N, Richardson S, Chambers D, Morgan NG, Harries LW. Cellular stressors may alter islet hormone cell proportions by moderation of alternative splicing patterns. Hum Mol Genet. 2019. Debey-Pascher S, Eggle D, Schultze JL. RNA stabilization of peripheral blood and profiling by bead chip analysis. Methods Mol Biol. 2009;496:175–210. https://doi.org/10.1007/978-1-59745-553-4_13. Glazar P, Papavasileiou P, Rajewsky N. CircBase: a database for circular RNAs. RNA. 2014;20(11):1666–70. Izuogu OG, Alhasan AA, Alafghani HM, Santibanez-Koref M, Elliot DJ, Jackson MS. PTESFinder: a computational method to identify post-transcriptional exon shuffling (PTES) events. BMC Bioinform. 2016;17(1):31. Gokool A, Anwar F, Voineagu I. The landscape of circular RNA expression in the human brain. Biol Psychiatry. 2020;87(3):294–304. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2019.07.029. Lee HN, Ahn SM, Jang HH. Cold-inducible RNA-binding protein, CIRP, inhibits DNA damage-induced apoptosis by regulating p53. Biochem Biophys Res Commun. 2015;464(3):916–21. Liu P, Yao R, Shi H, Liu Y, Lian S, Yang Y, Yang H, Li S. Effects of cold-inducible RNA-binding protein (CIRP) on liver glycolysis during acute cold exposure in C57BL/6 mice. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1470. https://doi.org/10.3390/ijms20061470. Baines AJ, Bignone PA, King MD, Maggs AM, Bennett PM, Pinder JC, Phillips GW. The CKK domain (DUF1781) binds microtubules and defines the CAMSAP/ssp4 family of animal proteins. Mol Biol Evol. 2009;26(9):2005–14. Zhu X, Hu R, Brissova M, Stein RW, Powers AC, Gu G, Kaverina I. Microtubules negatively regulate insulin secretion in pancreatic beta cells. Dev Cell. 2015;34(6):656–68. Sherline P, Mundy GR. Role of the tubulin-microtubule system in lymphocyte activation. J Cell Biol. 1977;74(2):371–6. Yao Z, Luo J, Hu K, Lin J, Huang H, Wang Q, Zhang P, Xiong Z, He C, Huang Z, et al. ZKSCAN1 gene and its related circular RNA (circZKSCAN1) both inhibit hepatocellular carcinoma cell growth, migration, and invasion but through different signaling pathways. Mol Oncol. 2017;11(4):422–37. Matsunaga K, Taoka M, Isobe T, Izumi T. Rab2a and Rab27a cooperatively regulate the transition from granule maturation to exocytosis through the dual effector Noc2. J Cell Sci. 2017;130(3):541–50. Jeck WR, Sorrentino JA, Wang K, Slevin MK, Burd CE, Liu J, Marzluff WF, Sharpless NE. Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. Rna. 2013;19(2):141–57. Grigull J, Mnaimneh S, Pootoolal J, Robinson MD, Hughes TR. Genome-wide analysis of mRNA stability using transcription inhibitors and microarrays reveals posttranscriptional control of ribosome biogenesis factors. Mol Cell Biol. 2004;24(12):5534–47. Gualandi F, Trabanelli C, Rimessi P, Calzolari E, Toffolatti L, Patarnello T, Kunz G, Muntoni F, Ferlini A. Multiple exon skipping and RNA circularisation contribute to the severe phenotypic expression of exon 5 dystrophin deletion. J Med Genet. 2003;40(8):e100. Chao CW, Chan DC, Kuo A, Leder P. The mouse formin (Fmn) gene: abundant circular RNA transcripts and gene-targeted deletion analysis. Mol Med. 1998;4(9):614–28. Abdelmohsen K, Srikantan S, Kuwano Y, Gorospe M. MiR-519 reduces cell proliferation by lowering RNA-binding protein HuR levels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(51):20297–302. Ashwal-Fluss R, Meyer M, Pamudurti NR, Ivanov A, Bartok O, Hanan M, Evantal N, Memczak S, Rajewsky N, Kadener S. CircRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing. Mol Cell. 2014;56(1):55–66. Abdelmohsen K, Panda AC, Munk R, Grammatikakis I, Dudekula DB, De S, Kim J, Noh JH, Kim KM, Martindale JL, et al. Identification of HuR target circular RNAs uncovers suppression of PABPN1 translation by CircPABPN1. RNA Biol. 2017;14(3):361–9. Piwecka M, Glazar P, Hernandez-Miranda LR, Memczak S, Wolf SA, Rybak-Wolf A, Filipchyk A, Klironomos F, Cerda Jara CA, Fenske P, et al. Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function. Science. 2017;357(6357):eaam8526. https://doi.org/10.1126/science.aam8526. Epub 2017 Aug 10. Zheng Q, Bao C, Guo W, Li S, Chen J, Chen B, Luo Y, Lyu D, Li Y, Shi G, et al. Circular RNA profiling reveals an abundant circHIPK3 that regulates cell growth by sponging multiple miRNAs. Nat Commun. 2016;7:11215.
Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Medical Genomics

Tập 13

1-15

Thông tin tác giả