Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Rối loạn chức năng do thiếu máu tái tưới máu thay đổi động học của tương tác sợi cơ được ước lượng bằng mô hình ứng dụng thuốc tăng cường co bóp ở các trái tim tách biệt
Tóm tắt
Mối quan hệ trong không gian pha giữa nồng độ myoplasmic [Ca2+] và áp lực thất trái không thay đổi thể tích (LVP) được đo đồng thời trong tim chuột lang nguyên vẹn bị thay đổi bởi các can thiệp thiếu máu và tác động của thuốc tăng cường co bóp. Mục tiêu của chúng tôi là mô hình hóa toán học mối quan hệ trong không gian pha giữa [Ca2+] và LVP với trọng tâm là những thay đổi trong động học cầu nối chéo và độ nhạy của myofilament với Ca2+ chịu trách nhiệm cho các sự thay đổi trong việc ghép nối Ca2+-co bóp do các thuốc tăng cường co bóp trong sự hiện diện và vắng mặt của tổn thương thiếu máu tái tưới (IR). Chúng tôi đã sử dụng mô hình tính toán bốn trạng thái để dự đoán LVP bằng cách sử dụng các tín hiệu [Ca2+] myoplasmic được đo thực nghiệm và trung bình từ các tim chuột lang tách biệt không được kích thích làm đầu vào cho mô hình. Các giá trị của các tham số mô hình được ước lượng bằng cách tối thiểu hóa sai số giữa LVP được đo thực nghiệm và LVP được dự đoán bởi mô hình. Chúng tôi nhận thấy rằng tổn thương IR dẫn đến giảm độ nhạy của myofilament với Ca2+, và giảm tốc độ kết hợp và phân ly cầu nối chéo. Dopamine (8 μM) giảm độ nhạy của myofilament với Ca2+ trước khi thiếu máu, nhưng cải thiện nó sau khi thiếu máu trong khi cải thiện động học cầu nối chéo trước và sau tổn thương IR. Dobutamine (4 μM) giảm độ nhạy của myofilament với Ca2+ trong khi cải thiện động học cầu nối chéo trước và sau khi thiếu máu. Digoxin (1 μM) tăng độ nhạy của myofilament với Ca2+ và động học cầu nối chéo sau nhưng không trước khi thiếu máu. Levosimendan (1 μM) tăng cường độ ái lực của myofilament với Ca2+ và động học cầu nối chéo chỉ sau khi thiếu máu. Các tham số mô hình ước lượng cho thấy những thay đổi cơ chế trong việc ghép nối Ca2+-co bóp do tổn thương IR, cụ thể là việc sử dụng kém hiệu quả Ca2+ cho chức năng co bóp với tình trạng co bóp đột ngột (tăng áp lực LVP nghỉ tâm trương). Các tham số mô hình cũng cho thấy những cải thiện do thuốc gây ra trong việc ghép nối Ca2+-co bóp trước và sau tổn thương IR.
Từ khóa
#thiếu máu tái tưới máu #động học cầu nối chéo #myofilament #độ nhạy với Ca2+ #chuột langTài liệu tham khảo
Camara AK, Chen Q, Rhodes SS, Riess ML, Stowe DF: Negative inotropic drugs alter indices of cytosolic [Ca2+]-left ventricular pressure relationships after ischemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004, 287: H667–80. 10.1152/ajpheart.01142.2003
Chen Q, Camara AKS, Rhodes SS, Riess ML, Novalija E, Stowe DF: Cardiotonic drugs differentially alter cytosolic [Ca2+] to left ventricular relationships before and after ischemia in isolated guinea pig hearts. Cardiovasc Res 2003, 59: 912–925. 10.1016/S0008-6363(03)00524-8
Rhodes SS, Ropella KM, Camara AKS, Chen Q, Riess ML, Stowe DF: How inotropic drugs alter dynamic and static indices of cyclic myoplasmic [Ca2+] to contractility relationships in intact hearts. J Cardiovasc Pharmacol 2003, 42: 539–553. 10.1097/00005344-200310000-00013
Rhodes SS, Ropella KM, Audi SH, Camara AK, Kevin LG, Pagel PS, Stowe DF: Cross-bridge kinetics modeled from myoplasmic [Ca2+] and LV pressure at 17oC and after 37oC and 17oC ischemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003, 284: H1217-H1229.
Rhodes SS, Ropella KM, Camara AKS, Chen Q, Riess ML, Pagel PS, Stowe DF: Ischemia reperfusion injury changes the dynamics of Ca2+-contraction coupling due to inotropic drugs in isolated hearts. J Appl Physiol 2006, 100: 940–950. 10.1152/japplphysiol.00285.2005
Campbell K: Rate constant of muscle force redevelopment reflects cooperative activation as well as cross-bridge kinetics. Biophys J 1997, 72: 254–262.
Baran D, Ogino K, Stennett R, Schnellbacher M, Zwas D, Morgan JP, Burkhoff D: Interrelating of ventricular pressure and intracellular calcium in intact hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1997, 273: H1509–22.
Shimizu J, Todaka K, Burkhoff D: Load dependence of ventricular performance explained by model of calcium-myofilament interactions. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002, 282: H1081–91.
Tanigawa T, Yano M, Kohno M, Yamamoto T, Hisaoka T, Ono K, Ueyama T, Kobayashi S, Hisamatsu Y, Ohkusa T, Matsuzaki M: Mechanism of preserved positive lusitropy by cAMP-dependent drugs in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000, 278: H313–20.
Kentish JC, McCloskey DT, Layland J, Palmer S, Leiden JM, Martin AF, Solaro RJ: Phosphorylation of troponin I by protein kinase A accelerates relaxation and crossbridge cycle kinetics in mouse ventricular muscle. Circ Res 2001, 88: 1059–1065.
Janssen PM, de Tombe PP: Protein kinase A does not alter unloaded velocity of sarcomere shortening in skinned rat cardiac trabeculae. Am J Physiol 1997, 273: H2415–22.
Fritz PJ, Hamrick ME, Lankford JC, Cho Y, Clark CE: The effect of digoxin on rat contractile proteins. I. In vivo studies. Pharmacology 1968, 1: 303–311.
Hasenfuss G, Mulieri LA, Allen PD, Just H, Alpert NR: Influence of isoproterenol and ouabain on excitation-contraction coupling, cross-bridge function, and energetics in failing human myocardium. Circulation 1996, 94: 3155–3160.
Brixius K, Mehlhorn U, Bloch W, Schwinger RH: Different effect of the Ca2+ sensitizers EMD 57033 and CGP 48506 on cross-bridge cycling in human myocardium. J Pharmacol Exp Ther 2000, 295: 1284–1290.
Endoh M: Mechanisms of action of novel cardiotonic agents. J Cardiovasc Pharmacol 2002, 40: 323–338. 10.1097/00005344-200209000-00001
Haikala H, Nissinen E, Etemadzadeh E, Levijoki J, Linden IB: Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol 1995, 25: 794–801.
Haikala H, Levijoki J, Linden IB: Troponin C-mediated calcium sensitization by levosimendan accelerates the proportional development of isometric tension. J Mol Cell Cardiol 1995, 27: 2155–2165. 10.1016/S0022-2828(95)91371-8
Stowe DF, Varadarajan SG, An JZ, Smart SC: Reduced cytosolic Ca2+ loading and improved cardiac function after cardioplegic cold storage of guinea pig isolated hearts. Circulation 2000, 102: 1172–1177.
Varadarajan SG, An JZ, Novalija E, Smart SC, Stowe DF: Changes in [Na+]i, compartmental [Ca2+], and NADH with dysfunction after global ischemia in intact hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001, 280: H280–93.
Varadarajan SG, An JZ, Novalija E, Stowe DF: Sevoflurane before or after ischemia improves contractile and metabolic function while reducing myoplasmic Ca2+ loading in intact hearts. Anesthesiology 2002, 96: 125–133. 10.1097/00000542-200201000-00025
Chen Q, Camara AKS, An JZ, Riess ML, Novalija E, Stowe DF: Cardiac preconditioning with 4 h, 17oC ischemia reduces [Ca2+]i load and damage in part via KATP channel opening. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002, 282: H1961-H1969.
An JZ, Camara AKS, Chen Q, Stowe DF: Effect of low [CaCl2] and high [MgCl2] cardioplegia and moderate hypothermic ischemia on myoplasmic [Ca2+] and cardiac function in intact hearts. Eur J Cardiothorac Surg 2003, 24: 974–985. 10.1016/S1010-7940(03)00401-9
Camara AKS, Chen Q, An JZ, Novalija E, Riess ML, Rhodes SS, Stowe DF: Comparison of hyperkalemic cardioplegia with altered [CaCl2] and [MgCl2] on [Ca2+]i transients and function after warm global ischemia in isolated hearts. J Cardiovasc Surg (Torino) 2004, 45: 1–13.
Camara AKS, An JZ, Chen Q, Novalija E, Varadarajan SG, Schelling P, Stowe DF: Na+/H+ exchange inhibition with cardioplegia reduces cytosolic [Ca2+] and myocardial damage after cold ischemia. J Cardiovasc Pharmacol 2003, 41: 686–698. 10.1097/00005344-200305000-00004
Burkhoff D: Explaining load dependence of ventricular contractile properties with a model of excitation-contraction coupling. J Mol Cell Cardiol 1994, 26: 959–978. 10.1006/jmcc.1994.1117
Peterson JN, Hunter WC, Berman MR: Estimated time course of Ca2+ bound to troponin C during relaxation in isolated cardiac muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1991, 260: H1013–24.
Rice JJ, Jafri MS, Winslow RL: Modeling gain and gradedness of Ca2+ release in the functional unit of the cardiac diadic space. Biophys J 1999, 77: 1871–1884.
Landesberg A, Sideman S: Mechanical regulation of cardiac muscle by coupling calcium kinetics with cross-bridge cycling: a dynamic model. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1994, 267: H779–95.
Eisenberg E, Hill TL: Muscle contraction and free energy transduction in biological systems. Science 1985, 227: 999–1006.
Kentish JC, Wrzosek A: Changes in force and cytosolic Ca2+ concentration after length changes in isolated rat ventricular trabeculae. J Physiol 1998, 506: 431–444. 10.1111/j.1469-7793.1998.431bw.x
Hill TL: Two elementary models for the regulation of skeletal muscle contraction by calcium. Biophys J 1983, 44: 383–396.
Winslow RL, Rice J, Jafri S: Modeling the cellular basis of altered excitation-contraction coupling in heart failure. Prog Biophys Mol Biol 1998, 69: 497–514. 10.1016/S0079-6107(98)00022-4
Ch'en FF, Vaughan-Jones RD, Clarke K, Noble D: Modelling myocardial ischaemia and reperfusion. Prog Biophys Mol Biol 1998, 69: 515–538. 10.1016/S0079-6107(98)00023-6
Kaumann A, Bartel S, Molenaar P, Sanders L, Burrell K, Vetter D, Hempel P, Karczewski P, Krause EG: Activation of beta2-adrenergic receptors hastens relaxation and mediates phosphorylation of phospholamban, troponin I, and C-protein in ventricular myocardium from patients with terminal heart failure. Circulation 1999, 99: 65–72.
Endoh M, Blinks JR: Actions of sympathomimetic amines on the Ca2+ transients and contractions of rabbit myocardium: reciprocal changes in myofibrillar responsiveness to Ca2+ mediated through alpha- and beta-adrenoceptors. Circ Res 1988, 62: 247–265.
Wahr PA, Metzger JM: Role of Ca2+ and cross-bridges in skeletal muscle thin filament activation probed with Ca2+ sensitizers. Biophys J 1999, 76: 2166–2176.
Pagel PS, Haikala H, Pentikainen PJ, Toivonen ML, Nieminen MS, Lehtonen L, Papp JG, Warltier DC: Pharmacology of levosimendan: A new myofilament calcium sensitizer. Cardiovasc Drug Rev 1996, 14: 286–316.
Campbell KB, Wu Y, Simpson AM, Kirkpatrick RD, Shroff SG, Granzier HL, Slinker BK: Dynamic myocardial contractile parameters from left ventricular pressure-volume measurements. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005, 289: H114–30. 10.1152/ajpheart.01045.2004