Guillermo Montalban-Bravo1, Prithviraj Bose1, Yesid Alvarado1, Naval Daver1, Farhad Ravandi1, Gautam Borthakur1, Koichi Takahashi1, Michael Andreeff1, Jorge E. Cortes1, Courtney D. DiNardo1, Elias Jabbour1, Tapan M. Kadia1, Steven M. Kornblau1, Maro Ohanian1, Ana Alfonso Pierola1, Xuelin Huang2, Graciela M. Nogueras-Gonzalez2, Kristy Bodden1, Kristina Littles1, Sherry Pierce1
1Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
2Department of Biostatistics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Tóm tắt
TÓM TẮT
GIỚI THIỆU: Guadecitabine (SGI-110) là một tác nhân giảm methyl hóa thế hệ tiếp theo (HMA) được bào chế dưới dạng dinucleotide của decitabine và deoxyguanosine, với thời gian tiếp xúc kéo dài hơn so với decitabine do giảm chuyển hóa bởi enzyme cytidine deaminase. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và giai đoạn 2 trước đó của guadecitabine đã chứng minh hoạt động lâm sàng ở cả bệnh nhân chưa được điều trị và bệnh nhân đã điều trị trước đó mắc MDS, với khả năng dung nạp tốt. Cải thiện đáp ứng hiện tại và kết quả sống sót của bệnh nhân mắc MDS và CMML có nguy cơ cao, đặc biệt là trong sự hiện diện của các đặc điểm sinh học có nguy cơ rất cao, là điều cơ bản. Trong thử nghiệm lâm sàng hiện tại, chúng tôi đã đánh giá hoạt động của guadecitabine ở những bệnh nhân mắc MDS và CMML có nguy cơ cao như một liệu pháp điều trị đầu tay.
PHƯƠNG PHÁP: Chúng tôi đang tiến hành một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 không ngẫu nhiên, chỉ có một nhánh, về guadecitabine cho bệnh nhân được chẩn đoán MDS hoặc CMML mới, được phân loại là trung bình-2 hoặc có nguy cơ cao theo IPSS. Điều trị bao gồm guadecitabine với liều 60mg/m2 tiêm dưới da hàng ngày trong 5 ngày (ngày 1-5), mỗi 28 ngày. Mục tiêu chính là đáp ứng hoàn toàn (CR). Các mục tiêu thứ cấp bao gồm tỷ lệ đáp ứng tổng quát (ORR), mức sống và sự độc lập truyền máu. Các phản ứng được đánh giá theo tiêu chí nhóm làm việc quốc tế (IWG) đã được sửa đổi 2006. Dữ liệu phiên mã được thu thập tại thời điểm đánh giá trước điều trị bằng nền tảng phiên mã thế hệ tiếp theo 28 gen. Nghiên cứu bao gồm các quy tắc dừng cho đáp ứng và độc tính, theo đó nghiên cứu sẽ dừng lại nếu tỷ lệ CR không có khả năng (khả năng <2,5%) cải thiện trên tiêu chuẩn chăm sóc azacitidine (tỷ lệ CR 10%) nhiều hơn 15%, hoặc nếu tại bất kỳ thời điểm nào, khả năng liên quan đến độc tính không huyết học grade ≥3 ＞30% >95%, tương ứng. Các sự kiện bất lợi (AE) được đánh giá và phân loại theo tiêu chí CTCAE v4. Thời gian sống sót tổng quát (OS) được censored tại thời điểm ghép. Thời gian sống không có sự kiện (EFS) được định nghĩa là khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu điều trị và ngày kháng thuốc, tiến triển hoặc tử vong.
KẾT QUẢ: Tổng cộng có 40 bệnh nhân được tuyển vào giữa tháng 11 năm 2014 và tháng 6 năm 2016. Ba mươi bảy (93%) đã đủ điều kiện đánh giá độc tính và 36 (90%) cho đáp ứng tại thời điểm phân tích. Đặc điểm bệnh nhân được trình bày trong Bảng 1. Độ tuổi trung bình là 67 tuổi (khoảng 48-86). Tổng cộng có 34 (85%) bệnh nhân mắc MDS và 6 (15%) mắc CMML. Ba mươi sáu (90%) được phân loại là rủi ro trung bình-2 và 4 (10%) là rủi ro cao theo IPSS. Tổng cộng có 9 (23%) có kiểu nhân tế bào bình thường và 18 (45%) có kiểu nhân tế bào phức tạp. Dữ liệu phiên mã có sẵn ở 38 (95%) bệnh nhân. Các đột biến được xác định được trình bày trong Hình 1A, với đột biến TP53 là đột biến thường gặp nhất với 15 (38%) bệnh nhân. Sau một khoảng thời gian điều trị trung bình là 6 chu kỳ (khoảng 1-17), 10 (28%) đối tượng đạt được mục tiêu chính bằng cách đạt được CR. Tỷ lệ đáp ứng tổng quát (ORR) được quan sát ở 22 (61%) đối tượng, với 4 (10%) là cải thiện huyết học (HI) và 9 (23%) CRi được định nghĩa là mCR+HI. Phản ứng tốt nhất đạt được ở chu kỳ 3 (khoảng 1-6). Trong số các đối tượng đủ điều kiện đánh giá phản ứng tế bào (n=26; 72%), 6 (21%) đạt được phản ứng tế bào hoàn toàn (CCyR). Bảy (19%) đối tượng đã phản ứng đủ để được loại khỏi nghiên cứu và tiến hành ghép tế bào gốc đồng loại. Chỉ có một (3%) bệnh nhân có biến đổi thành bệnh bạch cầu nguyên bào cấp tính. Thời gian theo dõi trung bình là 4 tháng (khoảng 0-19 tháng). OS trung bình là 15,2 tháng (95% CI 12,13-18,25 tháng) (Hình 1B) và EFS trung bình là 10,8 tháng (95% CI 6,9-14,76 tháng) (Hình 1C). Tại thời điểm theo dõi hiện tại, không có sự khác biệt đáng kể nào trong mức sống sót được quan sát dựa trên việc đạt được đáp ứng (NR so với 15 tháng, p=0,142) hoặc CR (13,6 so với 15,1 tháng, p=0,474). Tổng cộng có 31 (84%) bệnh nhân đã trải qua ít nhất một AE trong suốt quá trình điều trị với 4 (11%) bệnh nhân có AE không huyết học có liên quan grade ≥3 bao gồm mệt mỏi, sốt huyết khối và viêm niêm mạc miệng. Do đó, quy tắc dừng về độc tính không được đáp ứng. Các AE grade 1-2 phổ biến nhất bao gồm mệt mỏi (35%), buồn nôn (24%) và khó thở (24%). Giảm liều do tình trạng suy tủy xương là cần thiết ở 12 (33%) bệnh nhân. Tử vong sớm trong 8 tuần xảy ra ở 2 (5%) bệnh nhân, một do ngừng tim không liên quan và một do nhiễm trùng huyết.
KẾT LUẬN: Guadecitabine là một HMA mới dung nạp tốt và có hoạt tính ở những bệnh nhân mắc MDS và CMML có nguy cơ cao ngay cả trong sự hiện diện của các đặc điểm sinh học bất lợi như tần suất cao của kiểu nhân tế bào phức tạp, bệnh liên quan đến liệu pháp và đột biến TP53. Cần theo dõi thêm để đánh giá lợi ích sống sót về mặt OS và sống không có bệnh bạch cầu.
Bảng 1. Hình 1.
