TÓM TẮT
Chúng tôi đã tổng hợp và nghiên cứu khả năng của một loạt bảy dẫn xuất mới 1α,25(OH)2 vitamin D3 trong việc ức chế sự phát triển nhân giống của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt (LNCaP, PC-3 và DU-145). Việc thêm liên kết đôi và ba vào vòng C/D (C-16) và chuỗi bên (C-22 và C-23) cũng như việc kéo dài chuỗi bên rất quan trọng cho hoạt tính tăng cường đối với LNCaP và PC-3. Sự định hướng lại của chuỗi bên trong cấu hình 20-epi dẫn đến các dẫn xuất cực kỳ mạnh chỉ chống lại LNCaP (ED50 ≈ 5 × 10−11 m). Các hợp chất với sáu fluor ở đầu chuỗi bên có hoạt tính rất mạnh chống lại cả PC-3 và LNCaP (ED50 ≈ 2 × 10−8 m). Các tế bào DU-145 tương đối kháng với các hợp chất có tất cả các sửa đổi này, nhưng khi loại bỏ C-19 (ví dụ: 1,25(OH)2-16-ene-23-yne-26,27-F6-19-nor-D3) dẫn đến một dẫn xuất có khả năng ức chế tất cả ba dòng tế bào tuyến tiền liệt. Phân tích thêm cho thấy rằng việc phơi nhiễm tạm thời (3 ngày, 10−7 m) với dẫn xuất này đã đủ để ức chế sự phát triển nhân giống của tế bào PC-3 bằng 50%. Phơi nhiễm tương tự cũng gây ra việc kìm hãm chu kỳ tế bào của tất cả ba dòng tế bào, đi kèm với sự tăng cường biểu hiện protein của chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDKI) được biết đến với tên gọi p21waf1 trong cả ba dòng tế bào, và CDKI được biết đến với tên gọi p27kip1 trong các tế bào LNCaP. Liên quan đến sự tăng cường các CDKI này, hiện tượng phân hóa một phần xảy ra, được đo bằng việc tăng cường biểu hiện của cả kháng nguyên cụ thể của tuyến tiền liệt ở tế bào LNCaP và E-cadherin, một protein liên kết tế bào có thể hoạt động như một chất ức chế khối u dự kiến (tế bào LNCaP và PC-3). Tóm tắt, đây là báo cáo đầu tiên về một loạt các dẫn xuất 19-nor-vitamin D3 có khả năng ức chế sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt LNCaP, PC-3 và DU-145. Các hợp chất này có thể làm trung gian cho các hoạt động ức chế tăng trưởng mạnh mẽ của chúng thông qua một con đường kìm hãm chu kỳ tế bào.
