Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự ức chế virus retrovirus nội sinh người-K bởi các thuốc kháng retrovirus
Tóm tắt
Virus retrovirus nội sinh người (HERVs) là các trình tự gen có nguồn gốc từ retrovirus, được cho là đã được tích hợp vào nhiễm sắc thể dòng sinh dục cách đây hàng triệu năm và chiếm gần 8% bộ gen người. Mặc dù hầu hết đều không hoạt động và bị khuyết tật, một số HERVs có thể được kích hoạt dưới một số điều kiện sinh lý và bệnh lý nhất định. Trong khi không có thuốc nào được thiết kế đặc biệt nhằm vào HERVs, vẫn có một loạt các thuốc kháng retrovirus được thiết kế nhằm chống lại virus gây suy giảm miễn dịch ở người và đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt. Chúng tôi đã xác định xem các thuốc kháng retrovirus này có hiệu quả trong việc ức chế HERVs hay không. Chúng tôi đã xây dựng một plasmid với trình tự HERV-K đồng nhất để thử nghiệm ảnh hưởng của các thuốc kháng retrovirus lên HERV-K. Trước tiên, chúng tôi đã xác định tác động của các chất ức chế phiên mã ngược (RT) nucleoside và không phải nucleoside lên HERV-K bằng một thử nghiệm nâng cao phiên mã ngược sản phẩm. Chúng tôi phát hiện rằng tất cả các chất ức chế RT đều có thể ức chế đáng kể hoạt động RT của HERV-K. Để xác định tác động của các thuốc kháng retrovirus lên sự nhiễm trùng HERV-K và sản xuất virus, chúng tôi đã đầu tiên biến đổi kiểu HERV-K với VSV-G và sử dụng virus HERV-K đã biến đổi kiểu để nhiễm vào các tế bào HeLa. Sản xuất HERV-K được đo bằng phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực định lượng. Chúng tôi phát hiện ra rằng các chất ức chế RT Abacavir và Zidovudine, cùng với chất ức chế integrase Raltegravir có thể hiệu quả trong việc chặn sự nhiễm trùng và sản xuất HERV-K. Tuy nhiên, các chất ức chế protease không hiệu quả bằng các chất ức chế RT và integrase. Tóm lại, chúng tôi đã xác định một số thuốc kháng retrovirus được FDA phê duyệt có thể ức chế hiệu quả HERV-K. Những thuốc kháng retrovirus này có thể mở ra những triển vọng mới cho việc nghiên cứu bệnh sinh học của HERV-K và có khả năng khám phá điều trị các bệnh mà HERV-K đã được liên quan đến.
Từ khóa
#virus retrovirus nội sinh #HERV-K #thuốc kháng retrovirus #ức chế virus #nghiên cứu bệnh sinh họcTài liệu tham khảo
Schlesinger S, Goff SP. Silencing of proviruses in embryonic cells: efficiency, stability and chromatin modifications. EMBO Rep. 2013;14(1):73–9.
Douville R, Liu J, Rothstein J, Nath A. Identification of active loci of a human endogenous retrovirus in neurons of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2011;69(1):141–51.
Li W, Lee MH, Henderson L, Tyagi R, Bachani M, Steiner J, et al. Human endogenous retrovirus-K contributes to motor neuron disease. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra153.
Seifarth W, Skladny H, Krieg-Schneider F, Reichert A, Hehlmann R, Leib-Mosch C. Retrovirus-like particles released from the human breast cancer cell line T47-D display type B- and C-related endogenous retroviral sequences. J Virol. 1995;69(10):6408–16.
Simpson GR, Patience C, Lower R, Tonjes RR, Moore HD, Weiss RA, et al. Endogenous D-type (HERV-K) related sequences are packaged into retroviral particles in the placenta and possess open reading frames for reverse transcriptase. Virology. 1996;222(2):451–6.
Bhardwaj N, Montesion M, Roy F, Coffin JM. Differential expression of HERV-K (HML-2) proviruses in cells and virions of the teratocarcinoma cell line tera-1. Viruses. 2015;7(3):939–68.
Otowa T, Tochigi M, Rogers M, Umekage T, Kato N, Sasaki T. Insertional polymorphism of endogenous retrovirus HERV-K115 in schizophrenia. Neurosci Lett. 2006;408(3):226–9.
Subramanian RP, Wildschutte JH, Russo C, Coffin JM. Identification, characterization, and comparative genomic distribution of the HERV-K (HML-2) group of human endogenous retroviruses. Retrovirology. 2011;8:90.
Dewannieux M, Harper F, Richaud A, Letzelter C, Ribet D, Pierron G, et al. Identification of an infectious progenitor for the multiple-copy HERV-K human endogenous retroelements. Genome Res. 2006;16(12):1548–56.
George M, Schwecke T, Beimforde N, Hohn O, Chudak C, Zimmermann A, et al. Identification of the protease cleavage sites in a reconstituted Gag polyprotein of an HERV-K(HML-2) element. Retrovirology. 2011;8:30.
Konvalinka J, Krausslich HG, Muller B. Retroviral proteases and their roles in virion maturation. Virology. 2015;479–480:403–17.
Hare S, Gupta SS, Valkov E, Engelman A, Cherepanov P. Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer. Nature. 2010;464(7286):232–6.
Lee YN, Bieniasz PD. Reconstitution of an infectious human endogenous retrovirus. PLoS Pathog. 2007;3(1):e10.
Geleziunas R, Gallagher K, Zhang H, Bacheler L, Garber S, Wu JT, et al. HIV-1 resistance profile of the novel nucleoside reverse transcriptase inhibitor beta-D-2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydro-5-fluorocytidine (Reverset). Antivir Chem Chemother. 2003;14(1):49–59.
Letendre SL, Ellis RJ, Ances BM, McCutchan JA. Neurologic complications of HIV disease and their treatment. Top HIV Med. 2010;18(2):45–55.
Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008;358(6):568–79.
Kohlstaedt LA, Wang J, Friedman JM, Rice PA, Steitz TA. Crystal structure at 3.5 Å resolution of HIV-1 reverse transcriptase complexed with an inhibitor. Science. 1992;256(5065):1783–90.
Ding J, Das K, Hsiou Y, Sarafianos SG, Clark AD Jr, Jacobo-Molina A, et al. Structure and functional implications of the polymerase active site region in a complex of HIV-1 RT with a double-stranded DNA template-primer and an antibody Fab fragment at 2.8 Å resolution. J Mol Biol. 1998;284(4):1095–111.
Kati WM, Johnson KA, Jerva LF, Anderson KS. Mechanism and fidelity of HIV reverse transcriptase. J Biol Chem. 1992;267(36):25988–97.
Reardon JE. Human immunodeficiency virus reverse transcriptase: steady-state and pre-steady-state kinetics of nucleotide incorporation. Biochemistry. 1992;31(18):4473–9.
Wlodawer A, Erickson JW. Structure-based inhibitors of HIV-1 protease. Annu Rev Biochem. 1993;62:543–85.
Towler EM, Gulnik SV, Bhat TN, Xie D, Gustschina E, Sumpter TR, et al. Functional characterization of the protease of human endogenous retrovirus, K10: can it complement HIV-1 protease? Biochemistry. 1998;37(49):17137–44.
Chiu TK, Davies DR. Structure and function of HIV-1 integrase. Curr Top Med Chem. 2004;4(9):965–77.
Louis JM, Ishima R, Nesheiwat I, Pannell LK, Lynch SM, Torchia DA, et al. Revisiting monomeric HIV-1 protease. Characterization and redesign for improved properties. J Biol Chem. 2003;278(8):6085–92.