Sự ức chế quá tải canxi của màng trong bào quan do SIRT3 ngăn chặn sự trắng hóa của tế bào mỡ nâu liên quan đến bệnh béo phì hoặc tuổi tác

Diabetes - Tập 69 Số 2 - Trang 165-180 - 2020
Peng Gao1, Yanli Jiang2,1, Hao Wu1, Fang Sun1, Yaohong Li2, Hongbo He1, Bin Wang1, Zongshi Lu1, Yingru Hu1, Xiao Wei1, Yuanting Cui1, Chengkang He1, Lijuan Wang1, Hongting Zheng3, Gangyi Yang4, Daoyan Liu1, Zhencheng Yan1, Zhiming Zhu1
1Department of Hypertension and Endocrinology, Center for Hypertension and Metabolic Diseases, Daping Hospital, Third Military Medical University, and Chongqing Institute of Hypertension, Chongqing, China
2Department of Endocrinology, Menghai People's Hospital, Xishuangbanna, Yunnan, China
3Department of Endocrinology, Translational Research Key Laboratory for Diabetes, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, China
4Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University and Chongqing Clinical Research Center for Geriatrics, Chongqing, China

Tóm tắt

Sự trắng hóa và mất mát tế bào mỡ nâu (BAT) trong tình trạng béo phì và lão hóa góp phần thúc đẩy rối loạn chuyển hóa và các bệnh liên quan. Sự mất cân bằng của tính ổn định Ca2+ là nguyên nhân dẫn đến rối loạn chức năng và sự loại bỏ của ti thể trong quá trình trắng hóa BAT. Capsaicin, một yếu tố dinh dưỡng kích hoạt TRPV1, có thể ức chế tình trạng béo phì do chế độ ăn nhiều chất béo (HFD), nhưng liệu capsaicin có ức chế sự mất mát BAT và cơ chế tiềm ẩn ra sao vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi xác định rằng tác dụng ức chế của capsaicin đối với tình trạng béo phì và sự trắng hóa BAT do HFD gây ra phụ thuộc vào sự tham gia của SIRT3, một deacetylase ti thể quan trọng. SIRT3 cũng đã trung gian hóa tất cả các tác dụng có lợi của capsaicin trong việc giảm thiểu sự tạo ra các loại oxy phản ứng, nâng cao hoạt động của ti thể và hạn chế quá tải canxi của ti thể do HFD gây ra. Về mặt cơ chế, SIRT3 ức chế sự quá tải canxi của ti thể do kênh vận chuyển canxi của ti thể (MCU) gây ra bằng cách giảm mức độ H3K27ac trên trình khởi động MCU theo cách phụ thuộc vào AMPK. Thêm vào đó, HFD cũng ức chế hoạt động AMPK để giảm biểu hiện SIRT3, điều này có thể được khôi phục bởi capsaicin. Sự can thiệp của capsaicin cũng đã ức chế quá trình trắng hóa BAT do lão hóa thông qua cơ chế này. Tóm lại, nghiên cứu này nhấn mạnh vai trò quan trọng của con đường AMPK/SIRT3 trong việc duy trì hình dạng và chức năng của BAT và gợi ý rằng sự can thiệp vào con đường này có thể là một mục tiêu hiệu quả để ngăn ngừa các bệnh chuyển hóa liên quan đến béo phì hoặc tuổi tác.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Afshin, 2017, Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years, N Engl J Med, 377, 13, 10.1056/NEJMoa1614362

Poirier, 2006, Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism, Circulation, 113, 898, 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.171016

Ouchi, 2011, Adipokines in inflammation and metabolic disease, Nat Rev Immunol, 11, 85, 10.1038/nri2921

Park, 2014, Distinction of white, beige and brown adipocytes derived from mesenchymal stem cells, World J Stem Cells, 6, 33, 10.4252/wjsc.v6.i1.33

Cypess, 2009, Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans, N Engl J Med, 360, 1509, 10.1056/NEJMoa0810780

Pfannenberg, 2010, Impact of age on the relationships of brown adipose tissue with sex and adiposity in humans, Diabetes, 59, 1789, 10.2337/db10-0004

Bournat, 2010, Mitochondrial dysfunction in obesity, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 17, 446, 10.1097/MED.0b013e32833c3026

Shimizu, 2015, The whitening of brown fat and its implications for weight management in obesity, Curr Obes Rep, 4, 224, 10.1007/s13679-015-0157-8

Rizzuto, 2012, Mitochondria as sensors and regulators of calcium signalling, Nat Rev Mol Cell Biol, 13, 566, 10.1038/nrm3412

Rimessi, 2013, Perturbed mitochondrial Ca2+ signals as causes or consequences of mitophagy induction, Autophagy, 9, 1677, 10.4161/auto.24795

Ikeda, 2018, The common and distinct features of brown and beige adipocytes, Trends Endocrinol Metab, 29, 191, 10.1016/j.tem.2018.01.001

Bravo-Sagua, 2017, Calcium transport and signaling in mitochondria, Compr Physiol, 7, 623, 10.1002/cphy.c160013

Wright, 2017, Increased mitochondrial calcium uniporter in adipocytes underlies mitochondrial alterations associated with insulin resistance, Am J Physiol Endocrinol Metab, 313, E641, 10.1152/ajpendo.00143.2016

Saito, 2015, Food ingredients as anti-obesity agents, Trends Endocrinol Metab, 26, 585, 10.1016/j.tem.2015.08.009

Zhang, 2007, Activation of transient receptor potential vanilloid type-1 channel prevents adipogenesis and obesity, Circ Res, 100, 1063, 10.1161/01.RES.0000262653.84850.8b

Leung, 2014, Capsaicin as an anti-obesity drug, Prog Drug Res, 171

Qiang, 2012, Brown remodeling of white adipose tissue by SirT1-dependent deacetylation of Pparγ, Cell, 150, 620, 10.1016/j.cell.2012.06.027

Shi, 2005, SIRT3, a mitochondrial sirtuin deacetylase, regulates mitochondrial function and thermogenesis in brown adipocytes, J Biol Chem, 280, 13560, 10.1074/jbc.M414670200

Hirschey, 2011, SIRT3 deficiency and mitochondrial protein hyperacetylation accelerate the development of the metabolic syndrome, Mol Cell, 44, 177, 10.1016/j.molcel.2011.07.019

Weir, 2013, SIRT3: a central regulator of mitochondrial adaptation in health and disease, Genes Cancer, 4, 118, 10.1177/1947601913476949

Kwon, 2017, Obesity and aging diminish sirtuin 1 (SIRT1)-mediated deacetylation of SIRT3, leading to hyperacetylation and decreased activity and stability of SIRT3, J Biol Chem, 292, 17312, 10.1074/jbc.M117.778720

Lombard, 2007, Mammalian Sir2 homolog SIRT3 regulates global mitochondrial lysine acetylation, Mol Cell Biol, 27, 8807, 10.1128/MCB.01636-07

Nair, 2016, A simple practice guide for dose conversion between animals and human, J Basic Clin Pharm, 7, 27, 10.4103/0976-0105.177703

Lejeune, 2003, Effect of capsaicin on substrate oxidation and weight maintenance after modest body-weight loss in human subjects, Br J Nutr, 90, 651, 10.1079/BJN2003938

Liu, 2016, Calorie restriction protects against experimental abdominal aortic aneurysms in mice, J Exp Med, 213, 2473, 10.1084/jem.20151794

Cannon, 2001, Cultures of adipose precursor cells from brown adipose tissue and of clonal brown-adipocyte-like cell lines, Methods Mol Biol, 213

Xiong, 2016, Ameliorating endothelial mitochondrial dysfunction restores coronary function via transient receptor potential vanilloid 1-mediated protein kinase A/uncoupling protein 2 pathway, Hypertension, 67, 451, 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06223

Li, 2015, Mitochondrial respiratory dysfunctions of blood mononuclear cells link with cardiac disturbance in patients with early-stage heart failure, Sci Rep, 10229

Wang, 2017, Enhanced mitochondrial transient receptor potential channel, canonical type 3-mediated calcium handling in the vasculature from hypertensive rats, J Am Heart Assoc, 6, e005812, 10.1161/JAHA.117.005812

Feng, 2013, Canonical transient receptor potential 3 channels regulate mitochondrial calcium uptake, Proc Natl Acad Sci U S A, 110, 11011, 10.1073/pnas.1309531110

Lu, 2018, Deficiency of PKD2L1 (TRPP3) exacerbates pathological cardiac hypertrophy by augmenting NCX1-mediated mitochondrial calcium overload, Cell Rep, 24, 1639, 10.1016/j.celrep.2018.07.022

Arruda, 2015, Calcium homeostasis and organelle function in the pathogenesis of obesity and diabetes, Cell Metab, 22, 381, 10.1016/j.cmet.2015.06.010

Mallilankaraman, 2012, MICU1 is an essential gatekeeper for MCU-mediated mitochondrial Ca(2+) uptake that regulates cell survival, Cell, 151, 630, 10.1016/j.cell.2012.10.011

Marcu, 2006, Curcumin is an inhibitor of p300 histone acetylatransferase, Med Chem, 2, 169, 10.2174/157340606776056133

Zhang, 2011, AMP-activated protein kinase suppresses endothelial cell inflammation through phosphorylation of transcriptional coactivator p300, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31, 2897, 10.1161/ATVBAHA.111.237453

Kong, 2010, Sirtuin 3, a new target of PGC-1alpha, plays an important role in the suppression of ROS and mitochondrial biogenesis, PLoS One, 5, e11707, 10.1371/journal.pone.0011707

Jäger, 2007, AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1alpha, Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 12017, 10.1073/pnas.0705070104

Cantó, 2009, AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity, Nature, 458, 1056, 10.1038/nature07813

Kajimura, 2014, A new era in brown adipose tissue biology: molecular control of brown fat development and energy homeostasis, Annu Rev Physiol, 225

Jing, 2011, Sirtuin-3 (Sirt3) regulates skeletal muscle metabolism and insulin signaling via altered mitochondrial oxidation and reactive oxygen species production, Proc Natl Acad Sci U S A, 108, 14608, 10.1073/pnas.1111308108

Jing, 2013, Sirt3 regulates metabolic flexibility of skeletal muscle through reversible enzymatic deacetylation, Diabetes, 62, 3404, 10.2337/db12-1650

Papa, 2014, SirT3 regulates the mitochondrial unfolded protein response, Mol Cell Biol, 34, 699, 10.1128/MCB.01337-13

Hafner, 2010, Regulation of the mPTP by SIRT3-mediated deacetylation of CypD at lysine 166 suppresses age-related cardiac hypertrophy, Aging (Albany NY), 2, 914, 10.18632/aging.100252

Samant, 2014, SIRT3 deacetylates and activates OPA1 to regulate mitochondrial dynamics during stress, Mol Cell Biol, 34, 807, 10.1128/MCB.01483-13

Hardie, 2012, AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis, Nat Rev Mol Cell Biol, 13, 251, 10.1038/nrm3311

Xiao, 2011, Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP, Nature, 472, 230, 10.1038/nature09932

Pillai, 2010, Exogenous NAD blocks cardiac hypertrophic response via activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated kinase pathway, J Biol Chem, 285, 3133, 10.1074/jbc.M109.077271

Palacios, 2009, Diet and exercise signals regulate SIRT3 and activate AMPK and PGC-1alpha in skeletal muscle, Aging (Albany NY), 1, 771, 10.18632/aging.100075

Byyny, 1992, Cytosolic calcium and insulin resistance in elderly patients with essential hypertension, Am J Hypertens, 5, 459, 10.1093/ajh/5.7.459

Park, 2011, Chronic high cytosolic calcium decreases AICAR-induced AMPK activity via calcium/calmodulin activated protein kinase II signaling cascade, Cell Calcium, 50, 73, 10.1016/j.ceca.2011.05.009

Ren, 2017, MCU-dependent mitochondrial Ca2+ inhibits NAD+/SIRT3/SOD2 pathway to promote ROS production and metastasis of HCC cells, Oncogene, 36, 5897, 10.1038/onc.2017.167