Xavier Loyer1, Stéphane Potteaux1, Anne-Clémence Vion1, Coralie L. Guérin1, Sheerazed Boulkroun1, Pierre‐Emmanuel Rautou1, Bhama Ramkhelawon1, Bruno Esposito1, Marion Dalloz1, Jean‐Louis Paul1, Pierre Julia1, Jean Maccario1, Chantal M. Boulanger1, Ziad Mallat2,1, Alain Tedgui1
1From the INSERM UMR-S 970, Paris Cardiovascular Research Center – PARCC, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France (X.L., S.P., A.-C.V., C.L.G., S.B., P.-E.R., B.R., B.E., M.D., C.M.B., Z.M., A.T.); AP-HP (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris), Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Biochimie, 75015 Paris, France (J.-L.P.); AP-HP (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris), Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Chirurgie Cardiovasculaire, Paris, France (P.J.); INSERM...
2Department of Medicine, University of Cambridge
Tóm tắt
Cơ Sở Nghiên Cứu:
MicroRNA (miRNAs) là những RNA không mã hóa nhỏ có vai trò điều tiết sự biểu hiện protein ở mức độ sau phiên mã. Chúng tôi giả thuyết rằng một nhóm miRNA nội mô cụ thể có thể bị điều chỉnh một cách chọn lọc bởi điều kiện dòng chảy và tín hiệu viêm, do đó liên quan đến sự phát triển bệnh xơ vữa động mạch.
Mục Tiêu:
Xác định các miRNA, gọi là atheromiRs, được điều chỉnh chọn lọc bởi căng shear và lipoprotein mật độ thấp oxy hóa (oxLDL), và xác định vai trò của chúng trong quá trình hình thành xơ vữa.
Phương Pháp và Kết Quả:
Phân tích miRNA quy mô lớn trên tế bào nội mô mạch máu người (HUVECs) đã xác định miR-92a như một ứng cử viên atheromiR, biểu hiện của nó được tăng cường một cách ưu tiên bởi sự kết hợp của căng shear thấp và oxLDL gây xơ vữa. Phân tích ex vivo các vùng có nguy cơ xơ vữa và bảo vệ xơ vữa trong động mạch chuột và mảng xơ vữa ở người cho thấy biểu hiện ưu tiên của miR-92a ở các vùng có nguy cơ xơ vữa với căng shear thấp. Ở chuột
Ldlr
−/−
, biểu hiện miR-92a đã được tăng cường rõ rệt do tăng cholesterol trong máu, đặc biệt ở các vùng có nguy cơ xơ vữa của động mạch chủ. Đánh giá sự viêm nội mô trong các thí nghiệm tăng cường và mất chức năng nhắm vào biểu hiện miR-92a cho thấy miR-92a điều chỉnh sự kích hoạt tế bào nội mô bởi oxLDL, cụ thể hơn là dưới các điều kiện căng shear thấp, điều này liên quan đến việc điều tiết yếu tố kiểu Kruppel 2 (KLF2), yếu tố kiểu Kruppel 4 (KLF4) và ức chế tín hiệu cytokine 5. Biểu hiện miR-92a được điều chỉnh bởi yếu tố truyền tín hiệu và kích hoạt phiên mã 3 theo cách phụ thuộc vào căng shear và oxLDL. Hơn nữa, việc phong tỏa cụ thể in vivo biểu hiện miR-92a ở chuột
Ldlr
−/−
đã giảm viêm nội mô và thay đổi sự phát triển bệnh xơ vữa động mạch, giảm kích thước mảng xơ vữa và thúc đẩy một kiểu hình tổn thương ổn định hơn.
Kết Luận:
Tăng cường miR-92a bởi oxLDL ở các vùng có nguy cơ xơ vữa thúc đẩy sự kích hoạt nội mô và sự phát triển của các tổn thương xơ vữa. Do đó, kháng miR-92a dường như là một chiến lược điều trị bảo vệ xơ vữa mới.
