Shmuel Yaccoby1, Wen Ling1, Rinku Saha1, Fenghuang Zhan1, Ron Walker1, Guido Tricot1, Bart Barlogie1, John D. Shaughnessy1
1Myeloma Institute for Research and Therapy, University of Arkansas for Medical Sciences (UAMS), Little Rock, AR, USA
Tóm tắt
Tóm tắt
Chúng tôi đã chứng minh trước đây rằng các tế bào u tủy (MM) sản xuất đối kháng tín hiệu Wnt, Dickkopf-1 (DKK1), và rằng DKK1 ức chế sự phân hóa của các tế bào osteoblast (Tian et al. NEJM 2003). Điều này được cho là dẫn đến một quá trình không liên kết có thể dẫn đến việc gây ra bệnh lý xương tiêu hủy trong MM và có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra vai trò của DKK1 trong mô hình SCID-rab đã được thiết lập của chúng tôi cho MM nguyên phát. Sự phát triển của MM nguyên phát trong hệ thống này bị giới hạn ở xương cấy ghép và liên quan đến các biểu hiện bệnh lý điển hình bao gồm tăng hoạt động của osteoclast, số lượng osteoblast giảm và sự khởi phát của bệnh lý xương tiêu hủy (Yata & Yaccoby, Leukemia 2004). Trong nghiên cứu này, chuột SCID-rab được cấy ghép với các tế bào MM biểu hiện DKK1 (được đánh giá bằng biểu trình gene toàn cầu) từ 8 bệnh nhân. Mức độ biểu hiện DKK1 được tương quan với số lượng tổn thương điểm trên MRI và x-quang ở những bệnh nhân này. Sau khi thiết lập sự phát triển của MM, được theo dõi bằng cách đo lường hàng tuần của các globulin miễn dịch đơn dòng người (hIg) trong huyết thanh chuột và hình ảnh học, các con chuột được tiêm dưới da vào vùng xung quanh cấy ghép xương với kháng thể trung hòa (AB, R&D) chống lại DKK1 (AB đa dòng: n=4, 50 μg/tiêm/2 ngày; AB đơn dòng: n=4, 100 μg/tiêm/ngày) hoặc kháng thể IgG đối chứng, trong vòng 4–6 tuần. Trong khi đó, mật độ khoáng xương (BMD) ở nhóm chuột đối chứng giảm 7.1%±4.6% so với mức trước điều trị, BMD của các chuột được điều trị bằng anti-DKK1 tăng 5.6%±6.7% so với mức trước điều trị (p<0.03). Ảnh hưởng đồng hóa của xương từ kháng thể DKK1 cũng được quan sát trên x-quang và được phát hiện ở chuột được cấy ghép với tế bào từ các bệnh nhân có mức độ bệnh lý xương thấp và cao. Kiểm tra mô học cho thấy xương u tủy của chuột được điều trị bằng kháng thể DKK1 có số lượng tế bào osteoblast biểu hiện osteocalcin tăng (45±5 so với 16±2 trên mỗi mm xương ở chuột đối chứng, p<0.02) và số lượng tế bào osteoclast đa nhân biểu hiện TRAP giảm (5±3 so với 13±2 trên mỗi mm xương ở chuột đối chứng, p<0.004). Những kết quả này hỗ trợ các báo cáo gần đây cho thấy sự tham gia quan trọng của tín hiệu Wnt trong các tế bào osteoblast trong việc điều hòa quá trình tạo thành tế bào osteoclast (Glass et al., Dev. Cell 2005). Trong khi ở chuột đối chứng, gánh nặng u tủy tăng lên trong tất cả các thí nghiệm, điều trị bằng anti-DKK1 có liên quan đến việc giảm sự phát triển khối u so với mức trước điều trị trong 4 trong số 8 thí nghiệm. Tổng thể, gánh nặng khối u tủy tăng 325%±122% và 165%±53% so với mức trước điều trị ở chuột đối chứng và chuột được điều trị với kháng thể DKK1, tương ứng (p<0.03). Hơn nữa, các vùng tủy xương với số lượng lớn tế bào osteoblast đã phân hóa riêng lẻ đã bị cạn kiệt tế bào u tủy trong các con chủ được điều trị bằng kháng thể DKK1. Chúng tôi kết luận rằng DKK1 là một yếu tố quan trọng trong bệnh lý xương u tủy và rằng việc chặn hoạt động của DKK1 trong xương có u tủy làm giảm sự tiêu hủy xương osteolytic, tăng cường hình thành xương và giúp kiểm soát sự tiến triển của u tủy.
