Ức chế trục tín hiệu CXCR4/CXCL12 bởi axit ursolic dẫn đến ức chế di căn ở mô hình u tuyến tiền liệt chuyển gen của chuột

International Journal of Cancer - Tập 129 Số 7 - Trang 1552-1563 - 2011
Muthu K. Shanmugam1,2, Kanjoormana Aryan Manu1,2, Tina H. Ong3, Lalitha Ramachandran1, Rohit Surana4,1, Pradeep Bist5,6, Lina H. K. Lim5,6, Alan Prem Kumar4,1, Kam M. Hui3, Gautam Sethi1,7
1Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117597
2M.K.S. and K.A.M. contributed equally to this work.
3Division of Cellular and Molecular Research, Humphrey Oei Institute of Cancer Research, National Cancer Centre, Singapore 169610
4Cancer Science Institute of Singapore, National University of Singapore, 28 Medical Drive, Singapore 117456
5Department of Physiology, National University of Singapore, Singapore 117597
6Immunology Program, National University of Singapore, Singapore 117597
7Tel.: 65-65163267,

Tóm tắt

Tóm tắtCác bằng chứng ngày càng tăng khẳng định rằng trục tín hiệu CXCR4/CXCL12 đóng vai trò then chốt trong quá trình di căn tới các vị trí xa, chiếm hơn 90% các ca tử vong liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt ở bệnh nhân. Do đó, các loại thuốc mới có khả năng giảm điều hòa trục CXCR4/CXCL12 có tiềm năng lớn trong việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Trong báo cáo này, chúng tôi đã thử nghiệm một tác nhân, axit ursolic (UA), về khả năng điều chỉnh biểu hiện CXCR4 trên các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ức chế di căn in vivo trên mô hình u tuyến tiền liệt chuyển gen của chuột (TRAMP). Chúng tôi nhận thấy rằng UA đã giảm điều hòa biểu hiện CXCR4 trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt bất kể tình trạng HER2 của chúng trong cách phụ thuộc liều lượng và thời gian. Không có chất ức chế proteasome nào hoặc sự ổn định lysosomal có tác động đến sự giảm biểu hiện CXCR4 do UA gây ra. Khi khảo sát về các cơ chế phân tử, người ta thấy rằng sự giảm điều hòa CXCR4 là do sự điều hòa phiên mã như được chỉ ra qua việc giảm điều hòa biểu hiện mRNA, ức chế kích hoạt NF-κB và điều chỉnh hoạt động miễn dịch tiền kết dính cromatin. Sự ức chế biểu hiện CXCR4 bởi UA còn liên quan đến việc ức chế sự di chuyển và xâm lấn do CXCL12 gây ra trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Cuối cùng, chúng tôi cũng nhận thấy rằng điều trị bằng UA có thể ức chế di căn của ung thư tuyến tiền liệt đến các cơ quan xa, bao gồm phổi và gan và giảm biểu hiện CXCR4 trong các mô tuyến tiền liệt của chuột TRAMP. Tổng thể, các kết quả thực nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng UA thể hiện tác dụng chống di căn thông qua việc ức chế biểu hiện CXCR4 trong ung thư tuyến tiền liệt cả in vitro và in vivo.

Từ khóa

#CXCR4 #CXCL12 #axit ursolic #ung thư tuyến tiền liệt #TRAMP #di căn #ức chế phiên mã #HER2 #NF-κB #phiên mã #miễn dịch tiền kết dính cromatin #in vivo #in vitro

Tài liệu tham khảo

10.1038/nrc2622

10.1016/j.molmed.2010.01.003

10.1016/j.coph.2009.06.020

10.2174/138161209789105081

10.1158/1078-0432.CCR-09-2329

10.1038/sj.onc.1206910

Taichman RS, 2002, Use of the stromal cell‐derived factor‐1/CXCR4 pathway in prostate cancer metastasis to bone, Cancer Res, 62, 1832

10.1634/stemcells.2004-0342

10.1038/ng1149

10.1038/382635a0

10.1038/nm1197-1259

10.1038/labinvest.3700181

10.1002/pros.20318

10.4161/cbt.7.11.7218

10.1002/0471142735.im2005s45

10.1111/j.1349-7006.2007.00712.x

10.1016/0378-8741(95)90032-2

Novotny L, 2001, Ursolic acid: an anti‐tumorigenic and chemopreventive activity. Minireview, Neoplasma, 48, 241

10.1016/j.jep.2005.05.024

10.1002/mnfr.200700389

Shishodia S, 2003, Ursolic acid inhibits nuclear factor‐kappaB activation induced by carcinogenic agents through suppression of IkappaBalpha kinase and p65 phosphorylation: correlation with down‐regulation of cyclooxygenase 2, matrix metalloproteinase 9, and cyclin D1, Cancer Res, 63, 4375

10.1016/j.lfs.2005.08.019

10.1158/1541-7786.MCR-06-0348

10.1073/pnas.92.8.3439

Gingrich JR, 1997, Androgen‐independent prostate cancer progression in the TRAMP model, Cancer Res, 57, 4687

10.1158/0008-5472.CAN-08-1332

10.1158/0008-5472.CAN-08-3502

10.1016/j.bcp.2010.07.045

10.1158/1078-0432.CCR-10-1123

10.1038/ni748

10.1016/j.ccr.2004.09.027

10.1074/jbc.C100527200

10.1074/jbc.M705085200

10.1074/jbc.M300609200

10.1074/jbc.274.28.19965

10.4161/cbt.7.11.6862

10.1677/ERC-09-0109

10.1056/NEJM200109133451113

10.1038/nri722

10.1158/0008-5472.CAN-05-0957

10.1182/blood-2002-01-0031

10.1038/nature01874

10.1084/jem.20030267

Bachelder RE, 2002, Vascular endothelial growth factor promotes breast carcinoma invasion in an autocrine manner by regulating the chemokine receptor CXCR4, Cancer Res, 62, 7203

10.1016/j.ccr.2004.10.017

10.1159/000102979

10.1016/j.tips.2009.03.004

Thông tin
Thông tin xuất bản

International Journal of Cancer

Tập 129 Số 7

1552-1563

Thông tin tác giả