S. Welten1,2,3, A.J.N.M. Bastiaansen1,2,3, Rob C. M. de Jong1,2,3, Margreet R. de Vries1,2,3, Erna A Peters1,2,3, Martin C. Boonstra1,2,3, Søren P. Sheikh1,2, Nicola La Monica1,2,3, Ekambar R. Kandimalla1,2,3, Paul H.A. Quax1,2,3, A. Yaël Nossent1,2
1Department of Biochemistry and Pharmacology, Odense University Hospital, Odense, Denmark (S.P.S.)
2From the Department of Surgery (S.M.J.W., A.J.N.M.B., R.C.M.d.J., M.R.d.V., E.A.B.P., M.C.B., P.H.A.Q., A.Y.N.) and Einthoven Laboratory for Experimental Vascular Medicine (S.M.J.W., A.J.N.M.B., R.C.M.d.J., M.R.d.V., E.A.B.P., P.H.A.Q., A.Y.N.), Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; Department of Biochemistry and Pharmacology, Odense University Hospital, Odense, Denmark (S.P.S.); and Idera Pharmaceuticals, Cambridge, MA (N.L.M., E.R.K.).
3Idera Pharmaceuticals, Cambridge, MA (N.L.M., E.R.K.).
Tóm tắt
Cơ sở lý luận:
Sự neo mạch hiệu quả là rất quan trọng để phục hồi sau các sự kiện tim mạch.
Mục tiêu:
Bởi vì microRNA điều chỉnh sự biểu hiện của hàng trăm gen mục tiêu, chúng tôi đã tìm cách xác định các microRNA nhắm vào các gen trong tất cả các con đường của quá trình neo mạch đa yếu tố. Sử dụng
www.targetscan.org
, chúng tôi đã thực hiện phân tích dự đoán mục tiêu ngược cho một tập hợp 197 gen có liên quan đến neo mạch. Chúng tôi phát hiện ra rằng có sự phong phú của các vị trí gắn kết cho 27 microRNA trong một cụm gen microRNA duy nhất. Phân tích microarray cho thấy sự gia tăng của các microRNA 14q32 trong quá trình neo mạch ở chuột sau khi thắt động mạch đùi đơn.
Phương pháp và Kết quả:
Các oligonucleotide ức chế gen (GSO) đã được sử dụng để ức chế 4 microRNA 14q32, miR-329, miR-487b, miR-494 và miR-495, 1 ngày trước khi thắt động mạch đùi đôi. Sự phục hồi lưu lượng máu được theo dõi bằng hình ảnh dòng chảy laser Doppler. Tất cả 4 GSO cho thấy rõ ràng sự cải thiện trong phục hồi lưu lượng máu sau thiếu máu. Chuột được điều trị bằng GSO-495 hoặc GSO-329 cho thấy sự tăng cường lưu lượng máu chỉ sau 3 ngày (30% lưu lượng so với 15% trong nhóm chứng), và những con được điều trị bằng GSO-329 cho thấy phục hồi hoàn toàn lưu lượng máu sau 7 ngày (so với 60% trong nhóm chứng). Tăng đường kính động mạch bù (động mạch hình thành) đã được quan sát trong các cơ adductor của chuột được điều trị bằng GSO, cũng như sự tăng cường mật độ mao mạch (mạch máu hình thành) trong cơ soleus thiếu máu. Trong môi trường xét nghiệm, việc điều trị bằng GSO dẫn đến sự gia tăng hình thành mầm và tăng cường sự phát triển của tế bào nội mô động mạch, cũng như sự phát triển của tế bào cơ mạch máu.
Kết luận:
Cụm gen microRNA 14q32 có sự tham gia cao vào quá trình neo mạch. Việc ức chế các microRNA 14q32 miR-329, miR-487b, miR-494 và miR-495 cung cấp một công cụ tiềm năng cho quá trình neo mạch điều trị trong tương lai.
