Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Việc giải phóng các phân tử trung gian viêm từ vi mô tế bào của khỉ rhesus phản ứng với Borrelia burgdorferi là kết quả của việc kích hoạt nhiều thụ thể và con đường
Tóm tắt
Trong các nghiên cứu trước đây, đã ghi nhận rằng các tế bào thần kinh trải qua quá trình apoptosis khi có sự xuất hiện của vi mô tế bào và Borrelia burgdorferi sống, nhưng không có sự xuất hiện của từng tác nhân riêng lẻ. Kính hiển vi cho thấy rằng một số thụ thể giống Toll (TLRs) đã được tăng biểu hiện trong vi mô tế bào khi tiếp xúc với B. burgdorferi. Đã có giả thuyết rằng môi trường viêm do vi mô tế bào tạo ra khi có B. burgdorferi dẫn đến sự apoptotic của các tế bào thần kinh và rằng tình trạng viêm này có khả năng được tạo ra thông qua các con đường TLR. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khám phá vai trò của nhiều con đường phụ thuộc vào TLR và miền oligomer hóa liên kết nucleotide 2 (NOD2) trong việc gây viêm trong sự hiện diện của B. burgdorferi, sử dụng can thiệp RNA (RNAi) và/hoặc các chất ức chế, trong vi mô tế bào không phải người nguyên thủy (NHP) nguyên phát. Chúng tôi cũng đã sử dụng một số chất ức chế cho các con đường protein kinase được kích hoạt bởi mitogen (MAPK) chính để xác định vai trò của các con đường hạ lưu trong việc giải phóng các trung gian viêm. Kết quả cho thấy con đường TLR2 đóng vai trò chủ yếu trong việc gây viêm, vì việc ức chế TLR2 bằng RNA can thiệp nhỏ (siRNA) hoặc chất ức chế, trong sự hiện diện của B. burgdorferi, đã làm giảm đáng kể sản xuất interleukin 6 (IL-6), chemokine (C-X-C) motif ligand 8 (CXCL8), chemokine (C-C) motif ligand 2 (CCL2), và yếu tố hoại tử u (TNF). Điều này tiếp theo là TLR5, việc làm im lặng con đường này cũng đã giảm đáng kể IL-6 và TNF. Vai trò của TLR4 không rõ ràng vì một chất ức chế đặc hiệu cho TLR4 và siRNA TLR4 có tác động trái ngược nhau khi có B. burgdorferi. Việc làm im lặng NOD2 bằng siRNA trong sự hiện diện của B. burgdorferi đã làm tăng đáng kể IL-6, CCL2 và TNF. Tín hiệu hạ lưu liên quan đến phân tử thích ứng myeloid differentiation primary response 88 (MyD88), như mong đợi, cũng như các con đường MAPK, trong đó kinase được điều tiết bằng tín hiệu ngoại bào (ERK) là nổi bật nhất, tiếp theo là Jun N-terminal kinase (JNK) và các con đường p38. Một số thụ thể và con đường, với cả tác động tích cực và tiêu cực, trung gian hóa phản ứng viêm của vi mô tế bào nguyên phát đối với B. burgdorferi, dẫn đến một mạng lưới miễn dịch phức tạp và được điều chỉnh chặt chẽ.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Jaenson TG. The epidemiology of Lyme borreliosis. Parasitol Today. 1991;7:39–45.
Bacon RM, Kugeler KJ, Mead PS. Surveillance for Lyme disease–United States, 1992–2006. MMWR Surveill Summ. 2008;57:1–9.
Barthold SW, Persing DH, Armstrong AL, Peeples RA. Kinetics of Borrelia burgdorferi dissemination and evolution of disease after intradermal inoculation of mice. Am J Pathol. 1991;139:263–73.
Rosenbaum JT, Rahn DW. Prevalence of Lyme disease among patients with uveitis. Am J Ophthalmol. 1991;112:462–3.
Isogai E, Isogai H, Kotake S, Yoshikawa K, Ichiishi A, Kosaka S, et al. Detection of antibodies against Borrelia burgdorferi in patients with uveitis. Am J Ophthalmol. 1991;112:23–30.
Melski JW. Lyme borreliosis. Semin Cutan Med Surg. 2000;19:10–8.
Halperin JJ. Neuroborreliosis: central nervous system involvement. Semin Neurol. 1997;17:19–24.
Vallat JM, Hugon J, Lubeau M, Leboutet MJ, Dumas M, Desproges-Gotteron R. Tick-bite meningoradiculoneuritis: clinical, electrophysiologic, and histologic findings in 10 cases. Neurology. 1987;37:749–53.
Philipp MT, Aydintug MK, Bohm Jr RP, Cogswell FB, Dennis VA, Lanners HN, et al. Early and early disseminated phases of Lyme disease in the rhesus monkey: a model for infection in humans. Infect Immun. 1993;61:3047–59.
England JD, Bohm Jr RP, Roberts ED, Philipp MT. Mononeuropathy multiplex in rhesus monkeys with chronic Lyme disease. Ann Neurol. 1997;41:375–84.
Beck G, Habicht GS, Benach JL, Coleman JL, Lysik RM, O’Brien RF. A role for interleukin-1 in the pathogenesis of Lyme disease. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A. 1986;263:133–6.
Straubinger RK, Straubinger AF, Harter L, Jacobson RH, Chang YF, Summers BA, et al. Borrelia burgdorferi migrates into joint capsules and causes an up-regulation of interleukin-8 in synovial membranes of dogs experimentally infected with ticks. Infect Immun. 1997;65:1273–85.
Pashenkov M, Teleshova N, Kouwenhoven M, Smirnova T, Jin YP, Kostulas V, et al. Recruitment of dendritic cells to the cerebrospinal fluid in bacterial neuroinfections. J Neuroimmunol. 2002;122:106–16.
Brown CR, Blaho VA, Loiacono CM. Susceptibility to experimental Lyme arthritis correlates with KC and monocyte chemoattractant protein-1 production in joints and requires neutrophil recruitment via CXCR2. J Immunol. 2003;171:893–901.
Kondrusik M, Swierzbinska R, Pancewicz S, Zajkowska J, Grygorczuk S, Hermanowska-Szpakowicz T. Evaluation of proinflammatory cytokine (TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, IFN-gamma) concentrations in serum and cerebrospinal fluid of patients with neuroborreliosis. Neurol Neurochir Pol. 2004;38:265–70.
Merrill JE, Benveniste EN. Cytokines in inflammatory brain lesions: helpful and harmful. Trends Neurosci. 1996;19:331–8.
Raivich G, Jones LL, Werner A, Bluthmann H, Doetschmann T, Kreutzberg GW. Molecular signals for glial activation: pro- and anti-inflammatory cytokines in the injured brain. Acta Neurochir Suppl. 1999;73:21–30.
Streit WJ, Mrak RE, Griffin WS. Microglia and neuroinflammation: a pathological perspective. J Neuroinflammation. 2004;1:14.
Esiri MM. The interplay between inflammation and neurodegeneration in CNS disease. J Neuroimmunol. 2007;184:4–16.
Ramesh G, Benge S, Pahar B, Philipp MT. A possible role for inflammation in mediating apoptosis of oligodendrocytes as induced by the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. J Neuroinflammation. 2012;9:72.
Ramesh G, Borda JT, Dufour J, Kaushal D, Ramamoorthy R, Lackner AA, et al. Interaction of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi with brain parenchyma elicits inflammatory mediators from glial cells as well as glial and neuronal apoptosis. Am J Pathol. 2008;173:1415–27.
Ramesh G, Borda JT, Gill A, Ribka EP, Morici LA, Mottram P, et al. Possible role of glial cells in the onset and progression of Lyme neuroborreliosis. J Neuroinflammation. 2009;6:23.
Myers TA, Kaushal D, Philipp MT. Microglia are mediators of Borrelia burgdorferi-induced apoptosis in SH-SY5Y neuronal cells. PLoS Pathog. 2009;5:e1000659.
Parthasarathy G, Philipp MT. The MEK/ERK pathway is the primary conduit for Borrelia burgdorferi-induced inflammation and P53-mediated apoptosis in oligodendrocytes. Apoptosis. 2014;19:76–89.
Dennis VA, Dixit S, O’Brien SM, Alvarez X, Pahar B, Philipp MT. Live Borrelia burgdorferi spirochetes elicit inflammatory mediators from human monocytes via the Toll-like receptor signaling pathway. Infect Immun. 2009;77:1238–45.
Bernardino AL, Myers TA, Alvarez X, Hasegawa A, Philipp MT. Toll-like receptors: insights into their possible role in the pathogenesis of Lyme neuroborreliosis. Infect Immun. 2008;76:4385–95.
Erridge C, Kennedy S, Spickett CM, Webb DJ. Oxidized phospholipid inhibition of Toll-like receptor (TLR) signaling is restricted to TLR2 and TLR4: roles for CD14, LPS-binding protein, and MD2 as targets for specificity of inhibition. J Biol Chem. 2008;283:24748–59.
Kawamoto T, Ii M, Kitazaki T, Iizawa Y, Kimura H. TAK-242 selectively suppresses Toll-like receptor 4-signaling mediated by the intracellular domain. Eur J Pharmacol. 2008;584:40–8.
Sterka Jr D, Marriott I. Characterization of nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) protein expression in primary murine microglia. J Neuroimmunol. 2006;179:65–75.
Sterka Jr D, Rati DM, Marriott I. Functional expression of NOD2, a novel pattern recognition receptor for bacterial motifs, in primary murine astrocytes. Glia. 2006;53:322–30.
Chauhan VS, Sterka Jr DG, Furr SR, Young AB, Marriott I. NOD2 plays an important role in the inflammatory responses of microglia and astrocytes to bacterial CNS pathogens. Glia. 2009;57:414–23.
Oosting M, Berende A, Sturm P, Ter Hofstede HJ, de Jong DJ, Kanneganti TD, et al. Recognition of Borrelia burgdorferi by NOD2 is central for the induction of an inflammatory reaction. J Infect Dis. 2010;201:1849–58.
Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol. 2004;4:499–511.
O’Neill LA, Golenbock D, Bowie AG. The history of Toll-like receptors - redefining innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013;13:453–60.
Cassiani-Ingoni R, Cabral ES, Lunemann JD, Garza Z, Magnus T, Gelderblom H, et al. Borrelia burgdorferi induces TLR1 and TLR2 in human microglia and peripheral blood monocytes but differentially regulates HLA-class II expression. J Neuropathol Exp Neurol. 2006;65:540–8.
Cruz AR, Moore MW, La Vake CJ, Eggers CH, Salazar JC, Radolf JD. Phagocytosis of Borrelia burgdorferi, the Lyme disease spirochete, potentiates innate immune activation and induces apoptosis in human monocytes. Infect Immun. 2008;76:56–70.
Cinco M, Banfi E, Balanzin D, Godeas C, Panfili E. Evidence for (lipo) oligosaccharides in Borrelia burgdorferi and their serological specificity. FEMS Microbiol Immunol. 1991;3:33–8.
O’Neill LA. The role of MyD88-like adapters in Toll-like receptor signal transduction. Biochem Soc Trans. 2003;31:643–7.
Brown J, Wang H, Hajishengallis GN, Martin M. TLR-signaling networks: an integration of adaptor molecules, kinases, and cross-talk. J Dent Res. 2011;90:417–27.
Gresch O, Altrogge L. Transfection of difficult-to-transfect primary mammalian cells. Methods Mol Biol. 2012;801:65–74.
Choi YJ, Im E, Chung HK, Pothoulakis C, Rhee SH. TRIF mediates Toll-like receptor 5-induced signaling in intestinal epithelial cells. J Biol Chem. 2010;285:37570–8.
Petnicki-Ocwieja T, Chung E, Acosta DI, Ramos LT, Shin OS, Ghosh S, et al. TRIF mediates Toll-like receptor 2-dependent inflammatory responses to Borrelia burgdorferi. Infect Immun. 2013;81:402–10.
Dahiya Y, Pandey RK, Sodhi A. Nod2 downregulates TLR2/1 mediated IL1beta gene expression in mouse peritoneal macrophages. PLoS One. 2011;6:e27828.
Watanabe T, Kitani A, Murray PJ, Strober W. NOD2 is a negative regulator of Toll-like receptor 2-mediated T helper type 1 responses. Nat Immunol. 2004;5:800–8.
Chauhan VS, Marriott I. Differential roles for NOD2 in osteoblast inflammatory immune responses to bacterial pathogens of bone tissue. J Med Microbiol. 2010;59:755–62.
Borm ME, van Bodegraven AA, Mulder CJ, Kraal G, Bouma G. The effect of NOD2 activation on TLR2-mediated cytokine responses is dependent on activation dose and NOD2 genotype. Genes Immun. 2008;9:274–8.
Salem M, Seidelin JB, Rogler G, Nielsen OH. Muramyl dipeptide responsive pathways in Crohn’s disease: from NOD2 and beyond. Cell Mol Life Sci. 2013;70:3391–404.
Uehori J, Fukase K, Akazawa T, Uematsu S, Akira S, Funami K, et al. Dendritic cell maturation induced by muramyl dipeptide (MDP) derivatives: monoacylated MDP confers TLR2/TLR4 activation. J Immunol. 2005;174:7096–103.
Yamamoto M, Takeda K. Current views of Toll-like receptor signaling pathways. Gastroenterol Res Pract. 2010;2010:240365.
Bain J, Plater L, Elliott M, Shpiro N, Hastie CJ, McLauchlan H, et al. The selectivity of protein kinase inhibitors: a further update. Biochem J. 2007;408:297–315.