Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tăng cường độ nhạy phóng xạ nhiễm sắc thể ở những người mang đột biến BRCA1 dị hợp tử không có triệu chứng
Tóm tắt
Nguy cơ mắc ung thư vú tăng mạnh ở những cá nhân mang đột biến BRCA1 di truyền. Việc tiếp xúc với bức xạ ion hóa cho các mục đích chẩn đoán hoặc điều trị ở những người mang đột biến BRCA1 là điều trái ngược với mong đợi, vì BRCA1 hoạt động trong con đường phản ứng tổn thương DNA. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra xem liệu những người khỏe mạnh mang đột biến BRCA1 có biểu hiện sự nhạy cảm với bức xạ cao hơn so với những cá nhân khỏe mạnh hay không. Chúng tôi đã định nghĩa một chỉ số độ nhạy phóng xạ mới (RIND) dựa trên hai tiêu chí được đo bằng phương pháp thử nghiệm vi nhân G2, phản ánh các khiếm khuyết trong việc sửa chữa DNA và khả năng dừng lại ở G2 sau khi tiếp xúc với các liều 2 hoặc 4 Gy. Chúng tôi đã khảo sát xem có thể thiết lập mối tương quan giữa điểm RIND và quá trình phân hủy trung gian ngữ nghĩa (NMD) hay không. Chúng tôi phát hiện ra rằng độ nhạy phóng xạ đã tăng lên rõ rệt trong nhóm người khỏe mạnh mang đột biến BRCA1 so với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Hơn nữa, phân tích của chúng tôi cho thấy sự phân bố điểm RIND có sự khác biệt đáng kể (p = 0.034, kiểm định Fisher) ở những người mang đột biến BRCA1 so với những người không mang đột biến: 72% người mang đột biến cho thấy kiểu hình nhạy cảm với bức xạ (điểm RIND 1-4), trong khi 72% người tình nguyện khỏe mạnh không có độ nhạy phóng xạ (điểm RIND 0). Hơn nữa, 28% người mang đột biến BRCA1 có điểm RIND là 3 hoặc 4 (không được quan sát ở các đối tượng kiểm soát). Kiểu hình nhạy cảm với bức xạ tương tự cho các thành viên trong nhiều gia đình, nhưng không tương tự ở những cá nhân không có quan hệ huyết thống mang cùng một đột biến. Điểm RIND trung vị cao hơn ở bệnh nhân có đột biến dẫn đến mã dừng sớm (PTC) nằm ở phần giữa của gen so với bệnh nhân có đột biến di truyền ở đầu 5' của gen. Chúng tôi cho thấy rằng các đột biến BRCA1 liên quan đến kiểu hình nhạy cảm với bức xạ liên quan đến khả năng sửa chữa DNA bị suy giảm và năng lực dừng lại ở G2 sau khi tiếp xúc với 2 hoặc 4 Gy. Nghiên cứu của chúng tôi xác nhận rằng sự không đủ một bản sao là cơ chế liên quan đến độ nhạy phóng xạ ở những bệnh nhân mang allele PTC, nhưng cũng gợi ý rằng cần nghiên cứu thêm để đánh giá các cơ chế thay thế cho các đột biến không chịu sự kiểm soát của NMD.
Từ khóa
#BRCA1 #độ nhạy phóng xạ #tổn thương DNA #đột biến gen #quá trình phân hủy trung gian ngữ nghĩaTài liệu tham khảo
Couch FJ, Nathanson KL, Offit K. Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention. Science. 2014;343:1466–70.
Caestecker KW, Van de Walle GR. The role of BRCA1 in DNA double-strand repair: past and present. Exp Cell Res. 2013;319:575–87.
Roy R, Chun J, Powell SN. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2012;12:68–78.
Pfeiffer P, Goedecke W, Kuhfittig-Kulle S, Obe G. Pathways of DNA double-strand break repair and their impact on the prevention and formation of chromosomal aberrations. Cytogenet Genome Res. 2004;104:7–13.
Foulkes WD, Shuen AY. In brief: BRCA1and BRCA2. J Pathol. 2013;230:347–9.
Cousineau I, Abaji C, Belmaaza A. BRCA1 regulates RAD51 function in response to DNA damage and suppresses spontaneous sister chromatid replication slippage: Implications for sister chromatid cohesion, genome stability, and carcinogenesis. Cancer Res. 2005;65:11384–91.
Yarden RI, Pardo-Reoyo S, Sgagias M, Cowan KH, Brody LC. BRCA1 regulates the G2/M checkpoint by activating Chk1 kinase upon DNA damage. Nat Genet. 2002;30:285–9.
Pijpe A, Andrieu N, Easton DF, Kesminiene A, Cardis E, Noguès C, et al. Exposure to diagnostic radiation and risk of breast cancer among carriers of BRCA1/2 mutations: retrospective cohort study (GENE-RAD-RISK). BMJ. 2012;345:e5660.
Lecarpentier J, Noguès C, Mouret-Fourme E, Stoppa-Lyonnet D, Lasset C, Caron O, et al. Variation in breast cancer risk with mutation position, smoking, alcohol, and chest X-ray history, in the French National BRCA1/2 carrier cohort (GENEPSO). Breast Cancer Res Treat. 2011;130:927–38.
Andrieu N, Easton DF, Chang-Claude J, Rookus MA, Brohet R, Cardis E, et al. Effect of chest x-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2 Mutation Carriers in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study: a report from the EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators’ Group. J Clin Oncol. 2006;24:3361–6.
Gronwald J, Pijpe A, Byrski T, Huzarski T, Stawicka M, Cybulski C, et al. Early radiation exposures and BRCA1-associated breast cancer in young women from Poland. Breast Cancer Res Treat. 2008;112:581–4.
John EM, McGuire V, Thomas D, Haile R, Ozcelik H, Milne RL, et al. Diagnostic chest X-rays and breast cancer risk before age 50 years for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22:1547–56.
Narod SA, Lubinski J, Ghadirian P, Lynch HT, Moller P, Foulkes WD, et al. Screening mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet Oncol. 2006;7:402–6.
Giannakeas V, Lubinski J, Gronwald J, Moller P, Armel S, Lynch HT, et al. Mammography screening and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective study. Breast Cancer Res Treat. 2014;147:113–8.
Goldfrank D, Chuai S, Bernstein JL, Ramon y Cajal T, Lee JB, Alonso MC, et al. Effect of mammography on breast cancer risk in women with mutations in BRCA1 or BRCA2. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2311–3.
Drooger JC, Hooning MJ, Seynaeve CM, Baaijens MH, Obdeijn IM, Sleijfer S, et al. Diagnostic and therapeutic ionizing radiation and the risk of a first and second primary breast cancer, with special attention for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a critical review of the literature. Cancer Treat Rev. 2015;41:187–96.
Cardinale F, Bruzzi P, Bolognesi C. Role of micronucleus test in predicting breast cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2012;106:780–90.
Kote-Jarai Z, Salmon A, Mengitsu T, Copeland M, Ardern-Jones A, Locke I, et al. Increased level of chromosomal damage after irradiation of lymphocytes from BRCA1 mutation carriers. Br J Cancer. 2006;94:308–10.
Frankenberg-Schwager M, Gregus A. Chromosomal instability induced by mammography X-rays in primary human fibroblasts from BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Radiat Biol. 2012;88:846–57.
Ernestos B, Nikolaos P, Koulis G, Eleni R, Konstantinos B, Alexandra G, et al. Increased chromosomal radiosensitivity in women carrying BRCA1/BRCA2 mutations assessed with the G2 assay. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76:1199–205.
Barwell J, Pangon L, Georgiou A, Kesterton I, Langman C, Arden-Jones A, et al. Lymphocyte radiosensitivity in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers and implications for breast cancer susceptibility. Int J Cancer. 2007;121:1631–6.
Buchholz TA, Wu X, Hussain A, Tucker SL, Mills GB, Haffty B, et al. Evidence of haplotype insufficiency in human cells containing a germline mutation in BRCA1 or BRCA2. Int J Cancer. 2002;561:557–61.
Hair JM, Terzoudi GI, Hatzi VI, Lehockey KA, Srivastava D, Wang W, et al. BRCA1 role in the mitigation of radiotoxicity and chromosomal instability through repair of clustered DNA lesions. Chem Biol Interact. 2010;188:350–8.
Sioftanos G, Ismail A, Föhse L, Shanley S, Worku M, Short SC. BRCA1 and BRCA2 heterozygosity in embryonic stem cells reduces radiation-induced Rad51 focus formation but is not associated with radiosensitivity. Int J Radiat Biol. 2010;86:1095–105.
Pathania S, Bade S, Le Guillou M, Burke K, Reed R, Bowman-Colin C, et al. BRCA1 haploinsufficiency for replication stress suppression in primary cells. Nat Commun. 2014;5:5496.
Febrer E, Mestres M, Caballín MR, Barrios L, Ribas M, Gutiérrez-Enríquez S, et al. Mitotic delay in lymphocytes from BRCA1 heterozygotes unable to reduce the radiation-induced chromosomal damage. DNA Repair (Amst). 2008;7:1907–11.
Claes K, Depuydt J, Taylor AM, Last JI, Baert A, Schietecatte P, et al. Variant ataxia telangiectasia: clinical and molecular findings and evaluation of radiosensitive phenotypes in a patient and relatives. Neuromolecular Med. 2013;15:447–57.
Gutiérrez-Enríquez S, Ramón Y, Cajal T, Alonso C, Corral A, Carrasco P, et al. Ionizing radiation or mitomycin-induced micronuclei in lymphocytes of BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2011;127:611–22.
Li N, Zhang H, Wang Y, Hao J. BRCA1 and its phosphorylation involved in caffeine-inhibitable event upstream of G2 checkpoint. Sci China Phys Mech Astron. 2010;53:1281–5.
Pantelias GE, Terzoudi GI. A standardized G2-assay for the prediction of individual radiosensitivity. Radiother Oncol. 2011;101:28–34.
Claes K, Poppe B, Machackova E, Coene I, Foretova L, De Paepe A, et al. Differentiating pathogenic mutations from polymorphic alterations in the splice sites of BRCA1 and BRCA2. Genes Chromosom Cancer. 2003;37:314–20.
De Leeneer K, Hellemans J, Steyaert W, Lefever S, Vereecke I, Debals E, et al. Flexible, scalable, and efficient targeted resequencing on a benchtop sequencer for variant detection in clinical practice. Hum Mutat. 2015;36:379–87.
Sasaki MS, Norman A. Proliferation of human lymphocytes in culture. Nature. 1966;210:913–4.
Bernheim JL, Dorian RE, Mendelsohn J. DNA synthesis and proliferation of human lymphocytes in vitro. I. Cell kinetics of response to phytohemagglutinin. J Immunol. 1978;120:955–62.
Claes K, Vandesompele J, Poppe B, Dahan K, Coene I, De Paepe A, et al. Pathological splice mutations outside the invariant AG/GT splice sites of BRCA1 exon 5 increase alternative transcript levels in the 5′ end of the BRCA1 gene. Oncogene. 2002;21:4171–5.
Théry JC, Krieger S, Gaildrat P, Révillion F, Buisine MP, Killian A, et al. Contribution of bioinformatics predictions and functional splicing assays to the interpretation of unclassified variants of the BRCA genes. Eur J Hum Genet. 2011;19:1052–8.
Linger RJ, Kruk PA. BRCA1 16 years later: risk-associated BRCA1 mutations and their functional implications. FEBS J. 2010;277:3086–96.
Vaclová T, Gómez-López G, Setién F, García Bueno JM, Macías JA, Barroso A, et al. DNA repair capacity is impaired in healthy BRCA1 heterozygous mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2015;152:271–82. doi:10.1007/s10549-015-3459-3.
Pauwels EKJ, Foray N, Bourguignon MH. Breast cancer induced by X-ray mammography screening? A review based on recent understanding of low-dose radiobiology. Med Princ Pract. 2016;25:101–9. doi:10.1159/000442442.
Heyes GJ, Mill AJ, Charles MW. Mammography-oncogenicity at low doses. J Radiol Prot. 2009;29:A123–32.
Depuydt J, Baert A, Vandersickel V, Thierens H, Vral A. Relative biological effectiveness of mammography X-rays at the level of DNA and chromosomes in lymphocytes. Int J Radiat Biol. 2013;89:532–8.
Obdeijn IM, Winter-Warnars GA, Mann RM, Hooning MJ, Hunink MGM, Tilanus-Linthorst MM. Should we screen BRCA1 mutation carriers only with MRI? A multicenter study. Breast Cancer Res Treat. 2014;144:577–82.
Rieger KE, Hong WJ, Tusher VG, Tang J, Tibshirani R, Chu G. Toxicity from radiation therapy associated with abnormal transcriptional responses to DNA damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:6635–40.
Foray N, Randrianarison V, Marot D, Perricaudet M, Lenoir G, Feunteun J. Gamma-rays-induced death of human cells carrying mutations of BRCA1 or BRCA2. Oncogene. 1999;18:7334–42.
Salmena L, Narod S. BRCA1 haploinsufficiency: consequences for breast cancer. Womens Health (Lond Engl). 2012;8:127–9.
Perrin-Vidoz L, Sinilnikova OM, Stoppa-Lyonnet D, Lenoir GM, Mazoyer S. The nonsense-mediated mRNA decay pathway triggers degradation of most BRCA1 mRNAs bearing premature termination codons. Hum Mol Genet. 2002;11:2805–14.
Anczuków O, Ware MD, Buisson M, Zetoune AB, Stoppa-Lyonnet D, Sinilnikova OM, et al. Does the nonsense-mediated mRNA decay mechanism prevent the synthesis of truncated BRCA1, CHK2, and p53 proteins? Hum Mutat. 2008;29:65–73.
Sedic M, Skibinski A, Brown N, Gallardo M, Mulligan P, Martinez P, et al. Haploinsufficiency for BRCA1 leads to cell-type-specific genomic instability and premature senescence. Nat Commun. 2015;6:7505.
Nikjoo H, O’Neill P, Wilson WE, Goodhead DT. Computational approach for determining the spectrum of DNA damage induced by ionizing radiation. Radiat Res. 2001;156:577–83.
Hagen U. Current aspects on the radiation induced base damage in DNA. Radiat Environ Biophys. 1986;25:261–71.
Dextraze ME, Gantchev T, Girouard S, Hunting D. DNA interstrand cross-links induced by ionizing radiation: an unsung lesion. Mutat Res. 2010;704:101–7.
Guo Z, Shu Y, Zhou H, Zhang W, Wang H. Radiogenomics helps to achieve personalized therapy by evaluating patient responses to radiation treatment. Carcinogenesis. 2015;36:307–17.
Popanda O, Marquardt JU, Chang-Claude J, Schmezer P. Genetic variation in normal tissue toxicity induced by ionizing radiation. Mutat Res. 2009;667:58–69.
Vral A, Willems P, Claes K, Poppe B, Perletti G, Thierens H. Combined effect of polymorphisms in Rad51 and Xrcc3 on breast cancer risk and chromosomal radiosensitivity. Mol Med Rep. 2011;4:901–12.
Willems P, Claes K, Baeyens A, Vandersickel V, Werbrouck J, De Ruyck K, et al. Polymorphisms in nonhomologous end-joining genes associated with breast cancer risk and chromosomal radiosensitivity [published erratum appears in Genes Chromosomes Cancer. 2009;48:381]. Genes Chromosomes Cancer. 2008;47:137–48.