Sự tăng cường biểu hiện LDH5 liên quan đến di căn hạch bạch huyết và kết quả ở ung thư biểu mô tế bào vảy miệng

Springer Science and Business Media LLC - Tập 30 - Trang 529-540 - 2012
Martin Grimm1, Dorothea Alexander1, Adelheid Munz1, Juergen Hoffmann1,2, Siegmar Reinert1
1Department of Oral and Maxillofacial Surgery, University Hospital Tuebingen, Tuebingen, Germany
2Department of Oral and Maxillofacial Surgery, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

Tóm tắt

Ung thư biểu mô tế bào vảy miệng (OSCC) chiếm hơn 90% tất cả các tổn thương ác tính ở miệng. Lactate dehydrogenase 5 (LDH5) có hiệu quả cao nhất trong số tất cả các isoenzyme khác để xúc tác quá trình chuyển đổi pyruvate thành lactate và được biểu hiện quá mức một cách đáng kể trong một số loại khối u khác nhau. Việc biểu hiện LDH5 vượt mức mang lại lợi thế cho các tế bào ác tính, cho phép chúng phát triển nhanh hơn và di căn. Không có dữ liệu nào về biểu hiện LDH5 và kết quả của OSCC hiện có. Biểu hiện của LDH5 đã được phân tích trong mẫu OSCC (n = 191) và các dòng tế bào ung thư (BICR3, BICR56) thông qua kỹ thuật miễn dịch mô học, phân tích PCR phiên mã ngược định lượng thời gian thực (RT-PCR), và phương pháp western blot. Hình ảnh đã quét được phân tích kỹ thuật số bằng cách sử dụng ImageJ và plug-in immunomembrane. Biểu hiện LDH5 ở mức độ protein đã được liên kết với các đặc điểm bệnh lý lâm sàng và ảnh hưởng đến sự sống sót. LDH5 được đồng đánh dấu với bơm glucose-1 (GLUT-1), Ki-67 và yếu tố gây thiếu oxy 1 (HIF-1α) trong các thí nghiệm nhuộm kép miễn dịch mô học. Các tiểu nhóm biểu hiện đã được xác định bằng phân tích đặc tính vận hành thu nhận. Biểu hiện LDH5 có sự liên quan đáng kể đến sự tiến triển của khối u và tái phát của khối u. Phân tích đa biến đã chứng minh rằng biểu hiện LDH5 là một yếu tố tiên đoán độc lập (p < 0.0001). Các thí nghiệm nhuộm kép miễn dịch mô học cho thấy biểu hiện LDH5 bởi các tế bào ung thư liên quan đến sự hấp thu glucose (GLUT-1), sự tăng sinh (Ki-67), và thiếu oxy (HIF-1α). Tính đặc hiệu của LDH5 đã được xác nhận bằng phương pháp western blot và phân tích RT-PCR. Lần đầu tiên, nghiên cứu này cung cấp bằng chứng rằng biểu hiện LDH5 ở OSCC có thể liên quan đến sự hình thành khối u và di căn trong một nhóm bệnh nhân lớn. Do đó, các liệu pháp bổ trợ nhắm mục tiêu vào chuyển hóa glucose có thể hứa hẹn cho liệu pháp điều trị OSCC.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Grimm M (2012) Prognostic value of clinicopathological parameters and outcome in 484 patients with oral squamous cell carcinoma: microvascular invasion (V+) is an independent prognostic factor for OSCC. Clin Transl Oncol 14(11):870–880. doi:10.1007/s12094-012-0867-2 Perez-Sayans M, Suarez-Penaranda JM, Pilar GD, Barros-Angueira F, Gandara-Rey JM, Garcia-Garcia A (2011) Hypoxia-inducible factors in OSCC. Cancer Lett 313(1):1–8. doi:10.1016/j.canlet.2011.08.017 Lothaire P, de Azambuja E, Dequanter D, Lalami Y, Sotiriou C, Andry G, Castro G Jr, Awada A (2006) Molecular markers of head and neck squamous cell carcinoma: promising signs in need of prospective evaluation. Head Neck 28(3):256–269. doi:10.1002/hed.20326 Warburg O, Posener K, Negelein E (1924) Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem Z 152:309–344 Holbrook J, Liljas A, Steindel S, Rossman M (1975) Lactate dehydrogenase. In: Boyer PD (ed) The Enzymes, vol 11, 3rd edn. Academic Press, New York, pp 191–292 De Milito A, Fais S (2005) Tumor acidity, chemoresistance and proton pump inhibitors. Future Oncol 1(6):779–786. doi:10.2217/14796694.1.6.779 DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G, Thompson CB (2008) The biology of cancer: metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation. Cell Metab 7(1):11–20. doi:10.1016/j.cmet.2007.10.002 Semenza GL, Jiang BH, Leung SW, Passantino R, Concordet JP, Maire P, Giallongo A (1996) Hypoxia response elements in the aldolase A, enolase 1, and lactate dehydrogenase A gene promoters contain essential binding sites for hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem 271(51):32529–32537 Vaupel P (2008) Hypoxia and aggressive tumor phenotype: implications for therapy and prognosis. Oncologist 13(Suppl 3):21–26. doi:10.1634/theoncologist.13-S3-21 Kunkel M, Reichert TE, Benz P, Lehr HA, Jeong JH, Wieand S, Bartenstein P, Wagner W, Whiteside TL (2003) Overexpression of Glut-1 and increased glucose metabolism in tumors are associated with a poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma. Cancer 97(4):1015–1024. doi:10.1002/cncr.11159 Eckert AW, Lautner MH, Schutze A, Bolte K, Bache M, Kappler M, Schubert J, Taubert H, Bilkenroth U (2010) Co-expression of Hif1alpha and CAIX is associated with poor prognosis in oral squamous cell carcinoma patients. J Oral Pathol Med 39(4):313–317. doi:10.1111/j.1600-0714.2009.00829.x Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Bougioukas G, Didilis V, Gatter KC, Harris AL (2003) Lactate dehydrogenase-5 (LDH-5) overexpression in non-small-cell lung cancer tissues is linked to tumour hypoxia, angiogenic factor production and poor prognosis. Br J Cancer 89(5):877–885. doi:10.1038/sj.bjc.6601205 Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Gatter KC, Trarbach T, Folprecht G, Shi MM, Lebwohl D, Jalava T, Laurent D, Meinhardt G, Harris AL (2011) Prognostic and predictive role of lactate dehydrogenase 5 expression in colorectal cancer patients treated with PTK787/ZK 222584 (vatalanib) antiangiogenic therapy. Clin Cancer Res 17(14):4892–4900. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2918 Kayser G, Kassem A, Sienel W, Schulte-Uentrop L, Mattern D, Aumann K, Stickeler E, Werner M, Passlick B, zur Hausen A (2010) Lactate-dehydrogenase 5 is overexpressed in non-small cell lung cancer and correlates with the expression of the transketolase-like protein 1. Diagn Pathol 5:22. doi:10.1186/1746-1596-5-22 Kolev Y, Uetake H, Takagi Y, Sugihara K (2008) Lactate dehydrogenase-5 (LDH-5) expression in human gastric cancer: association with hypoxia-inducible factor (HIF-1alpha) pathway, angiogenic factors production and poor prognosis. Ann Surg Oncol 15(8):2336–2344. doi:10.1245/s10434-008-9955-5 Giatromanolaki A, Sivridis E, Gatter KC, Turley H, Harris AL, Koukourakis MI (2006) Lactate dehydrogenase 5 (LDH-5) expression in endometrial cancer relates to the activated VEGF/VEGFR2(KDR) pathway and prognosis. Gynecol Oncol 103(3):912–918. doi:10.1016/j.ygyno.2006.05.043 Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Winter S, Leek R, Sivridis E, Harris AL (2009) Lactate dehydrogenase 5 expression in squamous cell head and neck cancer relates to prognosis following radical or postoperative radiotherapy. Oncology 77(5):285–292. doi:10.1159/000259260 Zhuang L, Scolyer RA, Murali R, McCarthy SW, Zhang XD, Thompson JF, Hersey P (2010) Lactate dehydrogenase 5 expression in melanoma increases with disease progression and is associated with expression of Bcl-XL and Mcl-1, but not Bcl-2 proteins. Mod Pathol 23(1):45–53. doi:10.1038/modpathol.2009.129 Giatromanolaki A, Koukourakis MI, Pezzella F, Sivridis E, Turley H, Harris AL, Gatter KC (2008) Lactate dehydrogenase 5 expression in non-Hodgkin B-cell lymphomas is associated with hypoxia regulated proteins. Leuk Lymphoma 49(11):2181–2186. doi:10.1080/10428190802450629 Sobin LH, Ch W (2010) UICC. TNM classification of malignant tumors, 7th edn. Springer Verlag, Berlin Hamilton SR, Aaltonen LA (2000) Pathology and genetics. Tumours of the digestive system, 3rd edn. IARC Press, Lyon von Rahden BH, Kircher S, Kafka M, Stuermer L, Reiber C, Gattenlohner S, Germer CT, Grimm M (2010) Glucocorticoid-induced TNFR family-related receptor (GITR)-expression in tumor infiltrating leucocytes (TILs) is associated with the pathogenesis of esophageal adenocarcinomas with and without Barrett’s mucosa. Cancer Biomark 7(6):285–294. doi:10.3233/CBM-2010-0192 Piret JP, Mottet D, Raes M, Michiels C (2002) CoCl2, a chemical inducer of hypoxia-inducible factor-1, and hypoxia reduce apoptotic cell death in hepatoma cell line HepG2. Ann NY Acad Sci 973:443–447 Grimm M, Lazariotou M, Kircher S, Stuermer L, Reiber C, Hofelmayr A, Gattenlohner S, Otto C, Germer CT, von Rahden BH (2010) MMP-1 is a (pre-)invasive factor in Barrett-associated esophageal adenocarcinomas and is associated with positive lymph node status. J Transl Med 8:99. doi:10.1186/1479-5876-8-99 Alexander D, Hoffmann J, Munz A, Friedrich B, Geis-Gerstorfer J, Reinert S (2008) Analysis of OPLA scaffolds for bone engineering constructs using human jaw periosteal cells. J Mater Sci Mater Med 19(3):965–974. doi:10.1007/s10856-007-3351-8 Alexander D, Schafer F, Olbrich M, Friedrich B, Buhring HJ, Hoffmann J, Reinert S (2010) MSCA-1/TNAP selection of human jaw periosteal cells improves their mineralization capacity. Cell Physiol Biochem 26(6):1073–1080. doi:10.1159/000323985 Zweig MH, Campbell G (1993) Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clin Chem 39(4):561–577 Kaplan EL, Meier P (1958) Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 75:457–487 Mantel N (1966) Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 50(3):163–170 Cox DR (1972) Regression models and life tables. J R Stat Soc 34:1987–2001 Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Gatter KC, Harris AL (2006) Lactate dehydrogenase 5 expression in operable colorectal cancer: strong association with survival and activated vascular endothelial growth factor pathway–a report of the Tumour Angiogenesis Research Group. J Clin Oncol 24(26):4301–4308. doi:10.1200/JCO.2006.05.9501 Huang Q, Yu GP, McCormick SA, Mo J, Datta B, Mahimkar M, Lazarus P, Schaffer AA, Desper R, Schantz SP (2002) Genetic differences detected by comparative genomic hybridization in head and neck squamous cell carcinomas from different tumor sites: construction of oncogenetic trees for tumor progression. Genes Chromosomes Cancer 34(2):224–233. doi:10.1002/gcc.10062 Le A, Cooper CR, Gouw AM, Dinavahi R, Maitra A, Deck LM, Royer RE, Vander Jagt DL, Semenza GL, Dang CV (2010) Inhibition of lactate dehydrogenase A induces oxidative stress and inhibits tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA 107(5):2037–2042. doi:10.1073/pnas.0914433107 Langhammer S, Najjar M, Hess-Stumpp H, Thierauch KH (2011) LDH-A influences hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF1 alpha) and is critical for growth of HT29 colon carcinoma cells in vivo. Target Oncol 6(3):155–162. doi:10.1007/s11523-011-0184-7 Xie H, Valera VA, Merino MJ, Amato AM, Signoretti S, Linehan WM, Sukhatme VP, Seth P (2009) LDH-A inhibition, a therapeutic strategy for treatment of hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. Mol Cancer Ther 8(3):626–635. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-1049 Zhang Y, Zhang X, Wang X, Gan L, Yu G, Chen Y, Liu K, Li P, Pan J, Wang J, Qin S (2012) Inhibition of LDH-A by lentivirus-mediated small interfering RNA suppresses intestinal-type gastric cancer tumorigenicity through the downregulation of Oct4. Cancer Lett 321(1):45–54. doi:10.1016/j.canlet.2012.03.013 Wang ZY, Loo TY, Shen JG, Wang N, Wang DM, Yang DP, Mo SL, Guan XY, Chen JP (2012) LDH-A silencing suppresses breast cancer tumorigenicity through induction of oxidative stress mediated mitochondrial pathway apoptosis. Breast Cancer Res Treat 131(3):791–800. doi:10.1007/s10549-011-1466-6 Lukacova S, Sorensen BS, Alsner J, Overgaard J, Horsman MR (2008) The impact of hypoxia on the activity of lactate dehydrogenase in two different pre-clinical tumour models. Acta Oncol 47(5):941–947. doi:10.1080/02841860701644086 Wigfield SM, Winter SC, Giatromanolaki A, Taylor J, Koukourakis ML, Harris AL (2008) PDK-1 regulates lactate production in hypoxia and is associated with poor prognosis in head and neck squamous cancer. Br J Cancer 98(12):1975–1984. doi:10.1038/sj.bjc.6604356 Quennet V, Yaromina A, Zips D, Rosner A, Walenta S, Baumann M, Mueller-Klieser W (2006) Tumor lactate content predicts for response to fractionated irradiation of human squamous cell carcinomas in nude mice. Radiother Oncol 81(2):130–135. doi:10.1016/j.radonc.2006.08.012 Brizel DM, Schroeder T, Scher RL, Walenta S, Clough RW, Dewhirst MW, Mueller-Klieser W (2001) Elevated tumor lactate concentrations predict for an increased risk of metastases in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51(2):349–353 Wangsa D, Ryott M, Avall-Lundqvist E, Petersson F, Elmberger G, Luo J, Ried T, Auer G, Munck-Wikland E (2008) Ki-67 expression predicts locoregional recurrence in stage I oral tongue carcinoma. Br J Cancer 99(7):1121–1128. doi:10.1038/sj.bjc.6604633 Lu H, Dalgard CL, Mohyeldin A, McFate T, Tait AS, Verma A (2005) Reversible inactivation of HIF-1 prolyl hydroxylases allows cell metabolism to control basal HIF-1. J Biol Chem 280(51):41928–41939. doi:10.1074/jbc.M508718200 Van Cutsem E, Bajetta E, Valle J, Kohne CH, Hecht JR, Moore M, Germond C, Berg W, Chen BL, Jalava T, Lebwohl D, Meinhardt G, Laurent D, Lin E (2011) Randomized, placebo-controlled, phase III study of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without PTK787/ZK 222584 in patients with previously treated metastatic colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncolc 29(15):2004–2010. doi:10.1200/JCO.2010.29.5436 Scartozzi M, Giampieri R, Maccaroni E, Del Prete M, Faloppi L, Bianconi M, Galizia E, Loretelli C, Belvederesi L, Bittoni A, Cascinu S (2012) Pre-treatment lactate dehydrogenase levels as predictor of efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 106(5):799–804. doi:10.1038/bjc.2012.17 Scartozzi M, Faloppi L, Bianconi M, Giampieri R, Maccaroni E, Bittoni A, Del Prete M, Loretelli C, Belvederesi L, Svegliati Baroni G, Cascinu S (2012) The role of LDH serum levels in predicting global outcome in HCC patients undergoing TACE: implications for clinical management. PLoS One 7(3):e32653. doi:10.1371/journal.pone.0032653 Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E (1995) Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr 14(2):202–208 Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R, Voelker HU, Thiede A, Coy JF (2008) Growth of human gastric cancer cells in nude mice is delayed by a ketogenic diet supplemented with omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. BMC Cancer 8:122. doi:10.1186/1471-2407-8-122 Seyfried TN, Kiebish M, Mukherjee P, Marsh J (2008) Targeting energy metabolism in brain cancer with calorically restricted ketogenic diets. Epilepsia 49(Suppl 8):114–116. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01853.x Seyfried BT, Kiebish M, Marsh J, Mukherjee P (2009) Targeting energy metabolism in brain cancer through calorie restriction and the ketogenic diet. J Cancer Res Ther 5(Suppl 1):S7–S15. doi:10.4103/0973-1482.55134 Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN (2007) The calorically restricted ketogenic diet, an effective alternative therapy for malignant brain cancer. Nutr Metab (Lond) 4:5. doi:10.1186/1743-7075-4-5 Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kammerer U (2011) Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: a pilot trial. Nutr Metab 8(1):54. doi:10.1186/1743-7075-8-54 Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, Bontempo AF, Negassa A, Sparano JA (2012) Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: a pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition 28(10):1028–1035. doi:10.1016/j.nut.2012.05.001 Severino P, Alvares AM, Michaluart P Jr, Okamoto OK, Nunes FD, Moreira-Filho CA, Tajara EH (2008) Global gene expression profiling of oral cavity cancers suggests molecular heterogeneity within anatomic subsites. BMC Res Notes 1:113. doi:10.1186/1756-0500-1-113