Esteban Braggio1, Jonathan J. Keats1, Scott Van Wier1, Tammy Price-Troska2, Kimberly Henderson2, Marta Chesi1, John Carpten3, Leif P. Bergsagel1, Rafael Fonseca1
1Comprehensive Cancer Center, Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, AZ, USA
2Internal Medicine, Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN, USA
3Hematological Malignancies Research Unit, Translational Genomics, Phoenix, AZ, USA
Tóm tắt
Tóm tắt
Việc kích hoạt không cần điều kiện của các đường tín hiệu NF-κB đã được xác định trong nhiều loại ung thư khác nhau, tuy nhiên cơ sở phân tử vẫn còn phần lớn chưa được biết đến. Gần đây, chúng tôi đã chỉ ra sự đột biến ở 10 gen mã hóa các yếu tố điều hòa tích cực và tiêu cực của các đường tín hiệu NF-κB ở 20% bệnh nhân bệnh đa u tủy (MM), trong đó TRAF3 là gen bị ảnh hưởng phổ biến nhất. TRAF3 là yếu tố điều hòa tiêu cực của tín hiệu NF-κB và việc vô hiệu hóa nó dẫn đến sự kích hoạt không cần điều kiện của đường tín hiệu NF-κB thay thế hoặc không cổ điển. Với sự ngoại lệ của hai nghiên cứu gần đây trong MM, không có dữ liệu nào có sẵn về các cơ chế làm rối loạn NF-κB trong các bệnh ung thư tế bào B khác. Mục tiêu của nghiên cứu này là phân tích tình trạng TRAF3 trong một nhóm bệnh nhân mắc macroglobulinemia Waldenström (WM). Bốn mươi chín bệnh nhân WM đã được phân tích bằng cách sử dụng sự kết hợp giữa lai gen dựa trên mảng (aCGH) và cIgM-FISH. Sequencing toàn bộ gen từ 28 bệnh nhân này đã được thực hiện trên tất cả các exon mã hóa của TRAF3 và các liên kết intron-exon lân cận. Chỉ số NF-κB, như một thước đo hoạt động phiên mã của NF-κB, đã được tính toán từ 21 bệnh nhân có dữ liệu biểu hiện gen. Chỉ số này là mức độ biểu hiện trung bình của bốn bộ dò khác biệt giữa các dòng tế bào myeloma của người có các đột biến đã xác định so với những dòng không có đột biến đường tín hiệu NF-κB (CD74, IL2RG và 2x TNFAIP3). Bằng cách thực hiện aCGH, chúng tôi đã xác định được một sự mất đoạn đơn bội nhỏ (∼460 Kb), bao gồm cả vùng gen TRAF3 ở một trong 22 bệnh nhân. Sequencing toàn bộ gen đã xác định được một đột biến thay thế amino acid (D483N) ở alen còn lại. Thay thế này ảnh hưởng đến một amino acid rất bảo tồn trong suốt quá trình tiến hóa của động vật có xương sống, gợi ý ý nghĩa chức năng của nó. Chúng tôi đã sử dụng cIgM-FISH để sàng lọc 27 bệnh nhân không có dữ liệu aCGH và đã tìm thấy một sự mất đoạn biallelic TRAF3 và một monosomy nhiễm sắc thể 14. Trong trường hợp sau, không có DNA để sequen alen còn lại. Cả hai mẫu với sự vô hiệu hóa biallelic TRAF3 đều có hai giá trị chỉ số NFKB cao nhất trong nhóm bệnh nhân WM của chúng tôi, gợi ý hoạt động phiên mã NF-κB. Hơn nữa, trường hợp với sự mất đoạn biallelic cho thấy mức độ biểu hiện gen TRAF3 thấp nhất. Ngoài ra, toàn bộ vùng mã hóa của TRAF3 đã được sequen trong 28 trong số 49 bệnh nhân này và một đột biến đồng hợp tử vô nghĩa (K286X) đã được xác định. Không có GEP nào có sẵn trong mẫu này để tính toán chỉ số NF-κB. TRAF3 chỉ mới gần đây được liên kết với một quá trình ác tính, khi mà các đột biến vô hiệu hóa và mất đoạn biallelic đã được báo cáo ở khoảng 13% bệnh nhân MM, khiến nó trở thành chất ức chế khối u thường xuyên bị vô hiệu hóa nhất trong MM. Nghiên cứu của chúng tôi đã xác định sự vô hiệu hóa biallelic TRAF3 ở ít nhất 3 trong 49 bệnh nhân WM, gợi ý rằng sự kích hoạt không cần điều kiện của các đường tín hiệu NF-κB có thể liên quan đến bệnh sinh của WM. Những phát hiện gần đây cho thấy mối liên hệ giữa sự mất chức năng của TRAF3 và đáp ứng tốt với bortezomib ở bệnh nhân MM cho thấy rằng liệu pháp ức chế proteasome có thể là một lựa chọn hấp dẫn trong điều trị bệnh nhân WM có sự kích hoạt không cần điều kiện của các đường tín hiệu NF-κB. Việc sàng lọc thêm các đột biến của TRAF3 và các yếu tố điều hòa khác của những đường tín hiệu này vẫn đang được tiến hành để xác định mức độ kích hoạt không cần điều kiện có mặt trong WM và các bệnh ung thư tế bào B khác.
