Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích in silico và in vitro tiết lộ đặc tính chống tăng đường huyết đa mục tiêu của gedunin, một limonoid từ cây Neem (Azadirachta indica)
Tóm tắt
Bài tiết insulin và các con đường liên quan đến insulin đã là những mục tiêu chính trong điều trị bệnh tiểu đường trong một thời gian dài. Tuy nhiên, gần đây, nhiều sự chú ý đang được hướng tới việc xử lý tình trạng tăng đường huyết như là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng trong rối loạn chuyển hóa này. Phương pháp điều trị mới này cũng liên quan đến việc sử dụng nhiều hơn các chất liệu điều trị có nguồn gốc từ thực vật do tính an toàn và có thể có ít tác dụng phụ. Mục tiêu của nghiên cứu hiện tại là làm rõ một cách khoa học tiềm năng của gedunin (một limonoid từ cây Neem) như một tác nhân chống tăng đường huyết. Ảnh hưởng của gedunin lên hoạt tính amylase tụy và nước bọt cũng như sự vận chuyển glucose qua màng tế bào nấm men đã được thử nghiệm ở ba nồng độ khác nhau (5 μM, 10 μM và 20 μM) sử dụng acarbose như một tiêu chuẩn. Kỹ thuật Docking Liên kết Đa ngành Đồng thời đã được sử dụng để nghiên cứu sự tương tác của gedunin với amylase nước bọt và tụy cũng như xác định độ affinitive và tính đặc hiệu của sự tương tác này. Các kết quả in vitro đã ghi nhận một sự ức chế alpha amylase tụy (cừu) ổn định, theo phương pháp tuyến tính theo nồng độ, với gedunin cho thấy giá trị IC50 thấp hơn là 20.25 μM so với acarbose (IC50 = 31.12 μM), một loại enzyme ức chế đã biết được sử dụng làm tiêu chuẩn trong nghiên cứu hiện tại. Sự ức chế của amylase nước bọt bởi gedunin cũng rất rõ ràng. Các nghiên cứu về khả năng hấp thụ glucose của tế bào nấm men đã tiết lộ sự ức chế đáng kể khả năng hấp thụ glucose ở nồng độ 10 μM và 20 μM của gedunin (5.45% và 13.87% tương ứng so với đối chứng). Với việc corroborating những phát hiện in vitro ngay cả trong các nghiên cứu docking, gedunin thể hiện điểm docking cao hơn (− 8.12 Kcal/mol) và độ mạnh ức chế enzyme cao hơn (Ki = 1.12 μM) với phức hợp amylase-tụy người so với acarbose (điểm docking -5.24 Kcal/mol, Ki = 110.8 μM). Các nghiên cứu cho thấy thêm một loại ức chế không cạnh tranh, kiểu hỗn hợp bởi gedunin. Như được minh chứng từ nghiên cứu in vitro hiện tại, gedunin đã cho thấy sự ức chế đáng kể của alpha amylase và khả năng hấp thụ glucose ở nồng độ thấp hơn nhiều (5, 10 và 20 μM) so với các nghiên cứu trước đó, nơi nồng độ sử dụng là (20.7–124.3 μM). Nghiên cứu này đặt ra bằng chứng mạnh mẽ cho lý do tại sao gedunin là một hợp chất dẫn đầu quan trọng để phát triển một tác nhân chống tăng đường huyết hứa hẹn, đồng thời nhắm vào khả năng hấp thụ glucose trong ruột và quá trình tiêu hóa enzym của polysaccharide.
Từ khóa
#insulin secretion #hyperglycaemia #gedunin #amylase inhibition #glucose transport #neem tree #Azadirachta indicaTài liệu tham khảo
Reaven GM, Bernstein R, Davis B, Olefsky JM. Nonketotic diabetes mellitus: insulin deficiency or insulin resistance? Am J Med. 1976;60:80–8.
Dsouza DO, Lakshmidevi N. Models to study in-vitro antidiabetic activity of plants: a review. Int J Pharma Bio Sci. 2015;6:732–41.
Shobana S, Sreerama YN, Malleshi NG. Composition and enzyme inhibitory properties of finger millet (Eleusine coracana L.) seed coat phenolics: mode of inhibition of α-glucosidase and pancreatic amylase. Food Chem. 2009;115:1268–73.
Thilagam E, Parimaladevi B, Kumarappan C, Mandal SC. α-Glucosidase and α-amylase inhibitory activity of Senna surattensis. J Acupunct Meridian Stud. 2013;6:24–30.
Wang H, Du YJ, Song HC. α-Glucosidase and α-amylase inhibitory activities of guava leaves. Food Chem. 2010;123:6–13.
Bhandari MR, Jong-Anurakkun N, Hong G, Kawabata J. α-Glucosidase and α-amylase inhibitory activities of Nepalese medicinal herb Pakhanbhed (Bergenia ciliata, haw.). Food Chem. 2008;106:247–52.
Joubert PH, Venter HL, Foukaridis GN. The effect of miglitol and acarbose after an oral glucose load: a novel hypoglycaemic mechanism? Br J Clin Pharmacol. 1990;30:391–6.
Kaku K. Efficacy of voglibose in type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2014;15:1181–90.
Uchida R, Nasu A, Tokutake S, KasaI K, Tobe K, Yamaji N. Synthesis of new N-containing maltooligosaccharides, α-amylase inhibitors, and their biological activities. Chem Pharm Bull. 1999;47:187–93.
Cheng A. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus. Can Med Assoc J. 2005;172:213–26.
Maruhama Y, Nagasaki A, Kanazawa Y, Hirakawa H, Goto Y, Nishiyama H, et al. Effects of a glucoside-hydrolase inhibitor (bay g 5421) on serum lipids, lipoproteins and bile acids, fecal fat and bacterial flora, and intestinal gas production in hyperlipidemic patients. Tohoku J Exp Med. 1980;132:453–62.
Li WL, Zheng HC, Bukuru J, De Kimpe N. Natural medicines used in the traditional Chinese medical system for therapy of diabetes mellitus. J Ethnopharmacol. 2004;92:1–21.
Harlev E, Nevo E, Mirsky N, Ofir R. Antidiabetic attributes of desert and steppic plants: a review. Planta Med. 2013;79:425–36.
Chen J, Mangelinckx S, Adams A, Wang ZT, Li WL, De Kimpe N. Natural flavonoids as potential herbal medication for the treatment of diabetes mellitus and its complications. Nat ProdCommu. 2015;10:187–200.
Subramani R, Gonzalez E, Nandy SB, Arumugam A, Camacho F, Medel J, et al. Gedunin inhibits pancreatic cancer by altering sonic hedgehog signaling pathway. Oncotarget. 2017;8:10891.
Ferraris FK, Moret KH, Figueiredo AB, Penido C, Maria das Graças MO. Gedunin, a natural tetranortriterpenoid, modulates T lymphocyte responses and ameliorates allergic inflammation. Int Immunopharmacol. 2012;14:82–93.
Conte F, Ferraris F, Costa T, Pacheco P, Seito L, Verri W, et al. Effect of gedunin on acute articular inflammation and hypernociception in mice. Molecules. 2015;20:2636–57.
Tom S, Rane A, Katewa A, Chamoli M, Matsumoto R, Andersen J, et al. Gedunin inhibits oligomeric Aβ1–42-induced microglia activation via modulation of Nrf2-NF-κB Signalling. Mol Neurobiol. 2019;56:7851–62.
Ponnusamy S, Haldar S, Mulani F, Zinjarde S, Thulasiram H, RaviKumar A. Gedunin and Azadiradione: human pancreatic alpha-amylase inhibiting Limonoids from neem (Azadirachta indica) as anti-diabetic agents. PLoS One. 2015. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0140113.
Begum SMF, Fathima SZ, Priya S, Sundarajan R, Srinivasan H. Screening Indian medicinal plants to control diabetes – an in silico and in vitro approach. Gen Med (Los Angeles). 2017. https://doi.org/10.4172/2327-5146.1000289.
Li H, Li C. Multiple ligand simultaneous docking: orchestrated dancing of ligands in binding sites of protein. J Comput Chem. 2010. https://doi.org/10.1002/jcc.21486.
Morris G, Huey R, Lindstrom W, Sanner M, Belew R, Goodsell D, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009;30:2785–91.
Kennedy J, Eberhart R. Particle swarm optimization. Proc IEEE Int Conference Neural Netw. 1995. https://doi.org/10.1109/ICNN.1995.488968.
Shi Y, Eberhart R. A modified particle swarm optimizer. IEEE Int Confer Evolution Computation. 1998. https://doi.org/10.1109/icec.1998.699146.
Brayer G, Luo Y, Withers S. The structure of human pancreaticα-amylase at 1.8 Å resolution and comparisons with related enzymes. Protein Sci. 1995;4:1730–42.
Ramasubbu N, Paloth V, Luo Y, Brayer G, Levine M. Structure of human salivary α-amylase at 1.6 Å resolution: implications for its role in the Oral cavity. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 1996;52:435–46.
Kim S, Chen J, Cheng T, Gindulyte A, He J, He S, et al. PubChem 2019 update: improved access to chemical data. Nucleic Acids Res. 2018;47:D1102–9.
Lindahl E, Hess B, van der Spoel D. GROMACS 3.0: a package for molecular simulation and trajectory analysis. J Mol Model. 2001;7:306–17.
Gasteiger J, Marsili M. Iterative partial equalization of orbital electronegativity—a rapid access to atomic charges. Tetrahedron. 1980;36:3219–28.
Ghosh S, Ahire M, Patil S, Jabgunde A, Bhat Dusane M, Joshi B, et al. Evid based complement Alternat. Med. 2012. https://doi.org/10.1155/2012/929051.
Mathew J, Vazhacharickal PJ, Sajeshkumar NK. Behaviour of salivary amylase in various reaction environments with reference to km and vmax. An overview. 1st ed. Germany: Grin Verlag; 2017.
Miller G. Use of Dinitrosalicylic acid reagent for determination of reducing sugar. Anal Chem. 1959;31:426–8.
Wickramaratne M, Punchihewa J, Wickramaratne D. In-vitro alpha amylase inhibitory activity of the leaf extracts of Adenanthera pavonina. BMC Complement Altern Med. 2016;16:466.
Cirillo VP. Mechanism of glucose transport across the yeast cell membrane. J Bacteriol. 1962;84:485–91.
Rehman G, Hamayun M, Iqbal A, Ul Islam S, Arshad S, Zaman K, et al. In vitro antidiabetic effects and antioxidant potential of Cassia nemophila pods. Biomed Res Int. 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1824790.
Brandt G, Schmidt M, Prisinzano T, Blagg B. Gedunin, a novel Hsp90 inhibitor: Semisynthesis of derivatives and preliminary structure−activity relationships. J Med Chem. 2008;51:6495–502.
Lee J, Gao J, Kosinski P, Elliman S, Hughes T, Gromada J, et al. Heat shock protein 90 (HSP90) inhibitors activate the heat shock factor 1 (HSF1) stress response pathway and improve glucose regulation in diabetic mice. Biochem Biophys Res Commun. 2013;430:1109–13.
Thomas Ratajczak T, Ward B, Walsh J, Cluning C. Hsp90 as a therapeutic target in endocrinology: current evidence. Res Rep Endocr Disord. 2015;5:141.
Ramasubbu N, Ragunath C, Mishra P, Thomas L, Gyemant G, Kandra L. Human salivary alpha-amylase Trp58 situated at subsite −2 is critical for enzyme activity. Eur J Biochem. 2004;271:2517–29.
Ragunath C, Manuel S, Kasinathan C, Ramasubbu N. Structure-function relationships in human salivary α-amylase: role of aromatic residues in a secondary binding site. Biologia. 2008;63:1028–34.
Nazaruk J, Borzym-Kluczyk M. The role of triterpenes in the management of diabetes mellitus and its complications. Phytochem Rev. 2014;14:675–90.
Gutierrez R, Guzman M. Meliacinolin: a potent α-glucosidase and α-amylase inhibitor isolated from Azadirachta indica leaves and in vivo antidiabetic property in streptozotocin-nicotinamide-induced type 2 diabetes in mice. Biol Pharm Bull. 2012;35:1516–24.
Truscheit E, Frommer W, Junge B, Mueller L, Schmidt D, Wingender W. Cheminform abstract: chemistry and biochemistry of microbial α-glucosidase inhibitors. Chemischer Informationsdienst; 1981. https://doi.org/10.1002/anie.198107441.
Itsuo S, Makoto O, Tomio Y, Atsushi O, Choitsu S, Hosai Y, et al. Effect of α-glucosidase inhibitor on human pancreatic and salivary α-amylase. Clin Chim Acta. 1981;117:145–52.
Nagaraj R, Pattabiraman T. Purification and properties of an α-amylase inhibitor specific for human pancreatic amylase from proso (Panicium miliaceum) seeds. J Biosci. 1985;7:257–68.
Maier A, Volker B, Boles E, Fuhrmann G. Characterisation of glucose transport in with plasma membrane vesicles (countertransport) and intact cells (initial uptake) with single Hxt1, Hxt2, Hxt3, Hxt4, Hxt6, Hxt7 or Gal2 transporters. FEMS Yeast Res. 2002;2:539–50.
Kwon O, Eck P, Chen S, Corpe C, Lee J, Kruhlak M, et al. Inhibition of the intestinal glucose transporter GLUT2 by flavonoids. FASEB J. 2007;21:366–77.
McCreight L, Bailey C, Pearson E. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia. 2016;59:426–35.
Ríos J, Francini F, Schinella G. Natural products for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Planta Med. 2015;81(12/13):975–94.