Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích in silico của các mạng điều hòa nhấn mạnh vai trò của miR-10b-5p và mục tiêu BDNF trong bệnh Huntington
Tóm tắt
Các RNA không mã hóa (ncRNAs) đóng nhiều vai trò trong quá trình phát triển của hệ thần kinh trung ương. MicroRNA (miRNAs) là một nhóm ncRNAs thực hiện chức năng của chúng cùng với protein argonaute thông qua việc làm tắt gen mRNA sau phiên mã. Nhiều nghiên cứu cung cấp bằng chứng cho thấy sự thay đổi trong biểu hiện miRNA ở những bệnh nhân mắc các bệnh thoái hóa thần kinh. Trong số đó có bệnh Huntington (HD), một rối loạn di truyền trội và gây chết người, được đặc trưng bởi sự điều chỉnh sai lệch của các mRNAs đặc hiệu neuron cũng như miRNAs. Gần đây, các hồ sơ miRNA từ liệu pháp giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) từ mô não của người HD và nhóm chứng bình thường về mặt thần kinh đã được báo cáo. Năm miRNAs liên tục được điều chỉnh tăng có ảnh hưởng đến biểu hiện của các gen liên quan đến sự phân hóa neuron, sự phát triển của neurite, chết tế bào và sự sống còn. Chúng tôi đã phân tích lại dữ liệu NGS có sẵn công khai trong array express và phát hiện mười chín miRNAs được biểu hiện khác biệt bổ sung. Sau đó, chúng tôi đã kết nối những miRNAs này với các gen liên quan đến sự phát triển của HD và phân tích mạng chỉ ra sự điều chỉnh giảm do miRNA của hai mươi hai gen có vai trò trong sinh bệnh học cũng như điều trị bệnh. Dự đoán in silico và các hệ thống báo cáo chứng minh rằng mức độ của BDNF, một nút trung tâm trong mạng lưới điều hòa miRNA-mRNA, có thể được kiểm soát sau phiên mã bởi miR-10b-5p và miR-30a-5p được điều chỉnh tăng. Sự giảm biểu hiện BDNF liên quan đến sự rối loạn và chết tế bào thần kinh trong HD. Hơn nữa, 3’UTR của CREB1 chứa một vị trí liên kết dự đoán cho hai miRNAs này. CREB1 cũng bị giảm trong HD và sự biểu hiện quá mức đã làm giảm độ nhạy cảm với độc tố do 3-nitropropionic gây ra trong mô hình tế bào. Ngược lại với những quan sát này, người ta cho rằng sự tăng biểu hiện miR-10b-5p trong HD đóng vai trò bảo vệ thần kinh để đáp ứng với đột biến trong gen huntingtin. Do đó, chức năng của miR-10b-5p và đặc biệt là tác động của nó đến biểu hiện BDNF trong HD cần thêm nhiều nghiên cứu học thuật.
Từ khóa
#RNA không mã hóa #miRNA #bệnh Huntington #biểu hiện gen #sinh bệnh học #BDNF #CREB1 #điều hòaTài liệu tham khảo
Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N: The incidence and prevalence of Huntington’s disease: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord 2012, 27(9):1083-1091.
Roos RA: Hu ntingtonLs disease: a clinical review. Orphanet J Rare Dis 2010, 5: 40.
MacDonald ME, Ambrose CM, Duyao MP, Myers RH, Lin C, Srinidhi L, Barnes G, Taylor SA, James M, Groot N, MacFarlane H, Jenkins B, Anderson MA, Wexler NS, Gusella JF, Bates GP, Baxendale S, Hummerich H, Kirby S, North M, Youngman S, Mott R, Zehetner G, Sedlacek Z, Poustka A, Frischauf A-M, Lehrach H: A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell 1993, 72(6):971-983.
Graham RK, Deng Y, Slow EJ, Haigh B, Bissada N, Lu G, Pearson J, Shehadeh J, Bertram L, Murphy Z, Warby SC, Doty CN, Roy S, Wellington CL, Leavitt BR, Raymond LA, Nicholson DW, Hayden MR: Cleavage at the caspase-6 site is required for neuronal dysfunction and degeneration due to mutant huntingtin. Cell 2006, 125(6):1179-1191.
Hodges A, Strand AD, Aragaki AK, Kuhn A, Sengstag T, Hughes G, Elliston LA, Hartog C, Goldstein DR, Thu D, Hollingsworth ZR, Collin F, Synek B, Holmans PA, Young AB, Wexler NS, Delorenzi M, Kooperberg C, Augood SJ, Faull RLM, Olson JM, Jones L, Luthi-Carter R: Regional and cellular gene expression changes in human Huntington’s disease brain. Hum Mol Genet 2006, 15(6):965-977.
Junn E, Mouradian MM: MicroRNAs in neurodegenerative diseases and their therapeutic potential. Pharmacol Ther 2012, 133(2):142-150.
Wu L, Fan J, Belasco JG: MicroRNAs direct rapid deadenylation of mRNA. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103(11):4034-4039.
Martí E, Pantano L, Bañez-Coronel M, Llorens F, Miñones-Moyano E, Porta S, Sumoy L, Ferrer I, Estivill X: A myriad of miRNA variants in control and Huntington’s disease brain regions detected by massively parallel sequencing. Nucleic Acids Res 2010, 38(20):7219-7235.
Hoss AG, Kartha VK, Dong X, Latourelle JC, Dumitriu A, Hadzi TC, MacDonald ME, Gusella JF, Akbarian S, Chen J-F, Weng Z, Myers RH: MicroRNAs located in the Hox gene clusters are implicated in huntington’s disease pathogenesis. PLoS Genet 2014, 10(2):e1004188.
Müller S, Rycak L, Winter P, Kahl G, Koch I, Rotter B: omiRas: a Web server for differential expression analysis of miRNAs derived from small RNA-Seq data. Bioinformatics 2013, 29(20):2651-2652.
Martin M: Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads. EMBnet J 2011, 17: 10.
Kalathur RKR, Hernández-Prieto MA, Futschik ME: Huntington’s disease and its therapeutic target genes: a global functional profile based on the HD research crossroads database. BMC Neurol 2012, 12: 47.
Anders S, Huber W: Differential expression analysis for sequence count data. Genome Biol 2010, 11(10):R106.
Packer AN, Xing Y, Harper SQ, Jones L, Davidson BL: The bifunctional microRNA miR-9/miR-9* regulates REST and CoREST and is downregulated in Huntington’s disease. J Neurosci 2008, 28(53):14341-14346.
Varendi K, Kumar A, Härma MA, Andressoo JO: miR-1, miR-10b, miR-155, and miR-191 are novel regulators of BDNF. Cell Mol Life Sci 2014, 2014: 1-14.
Mellios N, Huang HS, Grigorenko A, Rogaev E, Akbarian S: A set of differentially expressed miRNAs, including miR-30a-5p, act as post-transcriptional inhibitors of BDNF in prefrontal cortex. Hum Mol Genet 2008, 17(19):3030-3042.
Zuccato C, Ciammola A, Rigamonti D, Leavitt BR, Goffredo D, Conti L, MacDonald ME, Friedlander RM, Silani V, Hayden MR, Timmusk T, Sipione S, Cattaneo E: Loss of huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington’s disease. Science 2001, 293(5529):493-498.
Xie Y, Hayden MR, Xu B: BDNF overexpression in the forebrain rescues Huntington’s disease phenotypes in YAC128 mice. J Neurosci 2010, 30(44):14708-14718.
Dey ND, Bombard MC, Roland BP, Davidson S, Lu M, Rossignol J, Sandstrom MI, Skeel RL, Lescaudron L, Dunbar GL: Genetically engineered mesenchymal stem cells reduce behavioral deficits in the YAC 128 mouse model of Huntington’s disease. Behav Brain Res 2010, 214(2):193-200.
Ma L, Reinhardt F, Pan E, Soutschek J, Bhat B, Marcusson EG, Teruya-Feldstein J, Bell GW, Weinberg RA: Therapeutic silencing of miR-10b inhibits metastasis in a mouse mammary tumor model. Nat Biotechnol 2010, 28(4):341-347.
Mantamadiotis T, Lemberger T, Bleckmann SC, Kern H, Kretz O, Villalba AM, Tronche F, Kellendonk C, Gau D, Kapfhammer J, Otto C, Schmid W, Schütz G: Disruption of CREB function in brain leads to neurodegeneration. Nat Genet 2002, 31: 47-54.
Chaturvedi RK, Hennessey T, Johri A, Tiwari SK, Mishra D, Agarwal S, Kim YS, Beal MF: Transducer of regulated CREB-binding proteins (TORCs) transcription and function is impaired in Huntington’s disease. Hum Mol Genet 2012, 21(15):3474-3488.
Vergoulis T, Vlachos IS, Alexiou P, Georgakilas G, Maragkakis M, Reczko M, Gerangelos S, Koziris N, Dalamagas T, Hatzigeorgiou AG: TarBase 6.0: capturing the exponential growth of miRNA targets with experimental support. Nucleic Acids Res 2012, 40(D1):D222—D229.