Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nghiên cứu in vitro và in vivo về hệ thống phân phối hóa học dựa trên dihydropyridine cho thuốc chống co giật
Tóm tắt
Hệ thống phân phối hóa học (CDS) dựa trên dihydropyridine, có mục đích cải thiện việc phân phối thuốc đến não, đã được nghiên cứu với một loạt các dẫn xuất của thuốc chống co giật stiripentol. Các thí nghiệm in vitro cho thấy rằng tốc độ thủy phân của các dẫn xuất pyridinium tương ứng bị ảnh hưởng rõ rệt bởi những thay đổi nhỏ trong cấu trúc của nhóm thuốc sẽ được giải phóng. Do đó, các este allylic đã được thủy phân nhanh chóng thành thuốc trong tất cả các môi trường nước, trong khi các este bão hòa tương tự và một dẫn xuất amide allylic gần như hoàn toàn ổn định. Cơ chế thủy phân, đặc trưng cho loạt hợp chất CDS này, dường như xảy ra thông qua quá trình ion hóa thành một trung gian carbocation được ổn định bằng cộng hưởng. Những hợp chất CDS tương tự đã được nghiên cứu in vivo và so sánh với các thuốc tương ứng sau khi tiêm tĩnh mạch. Chỉ những hợp chất CDS được tìm thấy có khả năng thủy phân in vitro mới giải phóng được lượng thuốc đáng kể in vivo. Việc giải phóng kéo dài thuốc từ CDS trong não có thể được chứng minh cho những hợp chất này, nhưng tỷ lệ gia tăng giữa AUC não và huyết tương khi CDS được tiêm phụ thuộc vào đặc điểm phân phối vốn có của thuốc. Do đó, thuốc D3, có tỷ lệ AUC não-huyết tương cao, không cho thấy sự cải thiện trong tỷ lệ này khi được tiêm dưới dạng CDS3. Ngược lại, stiripentol với tỷ lệ AUC não-huyết tương kém đã cho thấy sự gia tăng gấp hai đến ba lần trong tỷ lệ này khi được tiêm dưới dạng CDS. Những nghiên cứu này nêu bật sự cần thiết phải hiểu rõ cơ chế giải phóng thuốc và tầm quan trọng của các thuộc tính dược động học của thuốc trong việc thiết kế hệ thống mang cho việc cung cấp thuốc đến não.
Từ khóa
#dihydropyridine #hệ thống phân phối hóa học #thuốc chống co giật #thủy phân #dược động họcTài liệu tham khảo
A. Goodman Gilman, L. S. Goodman, T. W. Rall, and F. Murad. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed., Macmillan, New York, 1985.
W.-M. Wu, E. Pop, E. Shek, and N. Bodor. Brain specific delivery systems for beta-lactam antibiotics. In vitro and in vivo studies of some dihydropyridine and dihydroisoquinoline derivatives of benzylpenicillin in rats. J. Med. Chem. 32:1782–1788 (1989).
N. Bodor and M. Brewster. Problems of delivery of drugs to the brain. Pharmacol. Ther. 19:337–389 (1983).
N. Bodor. Targeting of drugs to the brain. Methods Enzymol. 112:381–396 (1985).
N. Bodor. Redox drug delivery systems for targeting drugs to the brain. Ann. N.Y. Acad. Sci. 507:289–306 (1987).
N. Bodor and H. H. Farag. Improved delivery through biological membranes. XIV. Brain specific, sustained delivery of testosterone using a redox delivery system. J. Pharm. Sci. 73:385–389 (1984).
W. R. Anderson, J. W. Simpkins, M. E. Brewster, and N. S. Bodor. Evidence for prolonged suppression of stress-induced release of adrenocorticotropic hormone and corticosterone with a brain enhanced dexamethasone-redox delivery system. Neuroendocrinology 50:9–16 (1989).
M. J. Phelan and N. Bodor. Improved delivery through biological membranes. XXXVII. Synthesis and stability of novel redox derivatives of naproxen and indomethacin. Pharm. Res. 6:667–676 (1989).
G. Mullersman, H. Derendorf, M. E. Brewster, K. S. Estes, and N. Bodor. High-performance liquid chromatographic assay of a central nervous system estradiol chemical delivery system and its application after intravenous administration. Pharm. Res. 5:172–177 (1988).
E. Palamino, D. Kessel, and J. P. Horwitz. A dihydropyridine carrier system for sustained delivery of 2′,3′-dideoxynucleosides to the brain. J. Med. Chem. 32:622–625 (1989).
M. Poisson, F. Huguet, A. Savattier, F. Bakri-Logeais, and G. Narcisse. A new type of anticonvulsant, Stiripentol. Pharmacological profile and neurochemical study. Arzneim.-Forsch. 34:199–204 (1984).
T. A. Moreland, J. Astoin, F. Lepage, F. Tombret, R. H. Levy, and T. A. Baillie. The metabolic fate of stiripentol in man. Drug Metab. Disp. 14:654–662 (1986).
J. Koskikallio. Alcoholysis, acidolysis and redistribution of esters. In S. Patai (ed.), The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters, Interscience, New York, 1969, pp. 103–133.
A. Boddy and L. Aarons. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of site-specific drug delivery. Adv. Drug Del.Rev. 3:155–164 (1989).
C. A. Hunt, R. D. MacGregor, and R. A. Siegel. Engineering targeted in vivo drug delivery. I. The physiological and physicochemical principles governing opportunities and limitations. Pharm. Res. 3:333–344 (1986).
A. Boddy, L. Aarons, and K. Petrak. Efficiency of drug targeting: Steady-state considerations using a three-compartment model. Pharm. Res. 6:367–372 (1989).
E. Shek, J. Murakami, C. Nath, E. Pop, and N. S. Bodor. Improved anticonvulsant activity of phenytoin by a redox brain delivery system. III. Brain uptake and pharmacological effects. J. Pharm. Sci. 78:837–843 (1989).