Triển Vọng In Silico và Ứng Dụng Điều Trị của Ouabagenin và Các Chất Tương Đương Corticosteroid Hydroxyl Hóa Trong Điều Trị Ung Thư Phổi

Applied Biochemistry and Biotechnology - Tập 194 - Trang 6106-6125 - 2022
Syeda Abida Ejaz1, Mubashir Aziz1, Pervez Rashid Birmani2, Bshra A. Alsfouk3, F. F. Alharbi4, Muhammad Sajjad Bilal1, Sidra Hassan5, Haruna Isiyaku Umar6, Muawya Elhadi7
1Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, The Islamia University of Bahawalpur, Bahawalpur, Pakistan
2Tehsil Head Quarter Hospital, Taunsa, Pakistan
3Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh, Saudi Arabia
4Department of Physics, College of Science, Princess Nourah Bint Abdulrahman University, Riyadh, Saudi Arabia
5Bahawalpur College of Pharmacy, Bahawalpur Medical and Dental College, Bahawalpur, Pakistan
6Molecular Biology and Bioinformatics Laboratory, Department of Biochemistry, School of Life Sciences, Federal University of Technology, Akure, Nigeria
7Department of Physics, Faculty of Science and Humanities, Ed Dawadmi, Shaqra University, Shaqra, Saudi Arabia

Tóm tắt

Ung thư phổi là loại carcinoma phổ biến thứ hai trên thế giới, và khoảng 80% bệnh nhân mắc bệnh là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NS-CLC). Receptor yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là protein kinase được biểu hiện nhiều nhất trong ung thư phổi và do đó có thể được sử dụng trong liệu pháp chống ung thư liên quan đến mục tiêu. Trong nghiên cứu này, phương pháp tính toán được sử dụng để khám phá tiềm năng chống ung thư của các dẫn xuất steroid mới vì trước đó chưa có dữ liệu in vitro nào cho chúng. Đầu tiên, các phép tính DFT của tất cả các hợp chất được thực hiện để phân tích mật độ điện tử của các cấu trúc tối ưu hóa. Phân tích quỹ đạo HOMO và LUMO của tất cả các dẫn xuất đã được tiến hành để điều tra phản ứng của các hợp chất. Sau đó, các cấu trúc tối ưu hóa được sử dụng cho các nghiên cứu docking phân tử, trong đó tất cả các dẫn xuất ouabagenin đã được dock vào vị trí hoạt động của EGFR bằng phần mềm MOE. Hơn nữa, tiềm năng chống ung thư của các dẫn xuất được chọn được đánh giá dựa trên các tương tác gắn kết với ba protein chống ung thư. Điểm gắn kết của các hợp chất này được so sánh với thuốc được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt, tức là gefitinib. Những phát hiện từ nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng các dẫn xuất đã chọn có khả năng ức chế đáng kể các protein chống ung thư và EGFR. Đặc biệt, hợp chất OD3 là chất ức chế mạnh mẽ protein chống ung thư và EGFR với năng lượng gắn kết cao nhất. Những dẫn xuất steroid mới này lần đầu tiên được phân tích in silico chống lại ung thư phổi. Những hợp chất này có khả năng chống ung thư tiềm năng và có thể được khám phá thêm cho các nghiên cứu in vitro và in vivo.

Từ khóa

#ung thư phổi #EGFR #dẫn xuất steroid #phân tích in silico #liệu pháp nhắm mục tiêu

Tài liệu tham khảo

Adami, H. O., Day, N. E., Trichopoulos, D., et al. (2001). Primary and secondary prevention in the reduction of cancer morbidity and mortality [J]. European journal of cancer, 1(37), 118–127. Ettinger, D. S., Akerley, W., Bepler, G., et al. (2010). Non–small cell lung cancer [J]. Journal of the national comprehensive cancer network, 8(7), 740–801. Iyer, S., Roughley, A., Rider, A., et al. (2014). The symptom burden of non-small cell lung cancer in the USA: A real-world cross-sectional study [J]. Supportive Care in Cancer, 22(1), 181–187. Girard, L., Zöchbauer-Müller, S., Virmani, A. K., et al. (2000). Genome-wide allelotyping of lung cancer identifies new regions of allelic loss, differences between small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, and loci clustering [J]. Cancer research, 60(17), 4894–4906. Sun, J. M., Ahn, M. J., Ahn, J. S., et al. (2012). Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma: Similar to that for small cell lung cancer or non-small cell lung cancer? [J]. Lung Cancer, 1(77), 365–370. Goldstraw, P., Ball, D., Jett, J. R., et al. (2011). Non-small-cell lung cancer [J]. The Lancet., 378(9804), 1727–1740. Tripathy, D., & Camidge, R. Assessing current and emerging data sets to optimize sequencing considerations in ALK-positive NSCLC. Hematology/Oncology, 12(8), 7–32. Bose, P., & Ozer, H. (2009). Neratinib: An oral, irreversible dual EGFR/HER2 inhibitor for breast and non-small cell lung cancer [J]. Expert opinion on investigational drugs, 18(11), 1735–51. Chan, B. A., & Hughes, B. G. (2015). Targeted therapy for non-small cell lung cancer: Current standards and the promise of the future [J]. Translational lung cancer research, 4(1), 36. Gerber, D. E., Gandhi, L., & Costa, D. B. (2014). Management and future directions in non-small cell lung cancer with known activating mutations. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 34(1), e353–e365. Wheeler, D. L., Dunn, E. F., & Harari, P. M. (2010). Understanding resistance to EGFR inhibitors—impact on future treatment strategies [J]. Nature reviews Clinical oncology, 7(9), 493–507. Dutta, P. R., & Maity, A. (2007). Cellular responses to EGFR inhibitors and their relevance to cancer therapy [J]. Cancer letters, 254(2), 165–177. Xu, H., Yu, Y., Marciniak, D., et al. (2005). Epidermal growth factor receptor (EGFR)–related protein inhibits multiple members of the EGFR family in colon and breast cancer cells [J]. Molecular cancer therapeutics, 4(3), 435–442. Renata, H., Zhou, Q., Dünstl, G., et al. (2015). Development of a concise synthesis of ouabagenin and hydroxylated corticosteroid analogues [J]. Journal of the American Chemical Society, 137(3), 1330–1340. Du, J., Jiang, L., Chen, F., et al. (2021). Cardiac glycoside ouabain exerts anticancer activity via downregulation of STAT3 [J]. Frontiers in oncology, 11, 2565. Tamura, S., Okada, M., Kato, S., et al. (2018). Ouabagenin is a naturally occurring LXR ligand without causing hepatic steatosis as a side effect [J]. Scientific reports, 8(1), 1–5. Frisch, M. J., Trucks, G. W., Schlegel, H. B., et al. (2009). Gaussian 09. Gaussian Inc. Goerigk, L., & Reimers, J. R. (2013). Efficient methods for the quantum chemical treatment of protein structures: The effects of London-dispersion and basis-set incompleteness on peptide and water-cluster geometries [J]. Journal of Chemical Theory and Computation, 9, 3240–3251. Dennington, R., Todd Keith, T., & Millam, J. (2019). GaussView, Version 6.1.1. Semichem Inc. ADMETlab 2.0 https://admetmesh.scbdd.com/. Accessed 29 Sept 2021. CcG, C. C. G. (2016). Molecular operating environment (MOE). Chem Computing Group Inc. Heinzerling, L., Klein, R., & Rarey, M. (2012). Fast force field-based optimization of protein–ligand complexes with graphics processor [J]. Journal of computational chemitry, 33(32), 2554–2565. Berman, H., Henrick. K., & Nakamura, H. (2003) Announcing the worldwide protein data bank. Nature Structural and Molecular Biology, 10, 980–980. https://www.rcsb.org/search Yaşar, Ü., Gönül, İ, Türkeş, C., Demir, Y., & Beydemir, Ş. (2021). Transition-metal complexes of bidentate Schiff-Base ligands: In vitro and in-silico evaluation as non-classical carbonic anhydrase and potential acetylcholinesterase inhibitors. ChemistrySelect [J], 6(29), 7278–7284. Al-Hazmi, G. A., Abou-Melha, K. S., El-Metwaly, N. M., et al. (2020). Green synthesis approach for Fe (III), Cu (II), Zn (II) and Ni (II)-Schiff base complexes, spectral, conformational, MOE-docking and biological studies [J]. Applied Organometallic Chemistry, 34(3), 5403. Bowers, K. J., Chow, D. E., Xu, H., Dror, R. O., Eastwood, M. P., Gregersen, B. A., Klepeis, J. L., Kolossvary, I., Moraes, M. A., Sacerdoti, F. D., & Salmon, J. K. (2006). Scalable algorithms for molecular dynamics simulations on commodity clusters. In SC'06: Proceedings of the 2006 ACM/IEEE Conference on Supercomputing (pp. 43–43). IEEE. Ferreira, L. G., Dos Santos, R. N., Oliva, G., et al. (2015). Molecular docking and structure-based drug design strategies [J]. Molecules, 20, 13384–13421. Hildebrand, P. W., Rose, A. S., & Tiemann, J. K. (2019). Bringing molecular dynamics simulation data into view [J]. Trends in Biochemical Sciences., 44, 902–913. Rasheed, M. A., Iqbal, M. N., Saddick, S., et al. (2021). Identification of lead compounds against Scm (fms10) in Enterococcus faecium using computer aided drug designing [J]. Life, 11, 77. Aziz, M., Ejaz, S. A., Tamam, N., Siddique, F., Riaz, N., Qais, F. A., Chtita, S., & Iqbal, J. (2022). Identification of potent inhibitors of NEK7 protein using a comprehensive computational approach. Scientific reports [J], 12(1), 1–17. Güleç, Ö., Türkeş, C., Arslan, M., Demir, Y., Yeni, Y., Hacımüftüoğlu, A., Ereminsoy, E., Küfrevioğlu, Ö. İ., & Beydemir, Ş. (2022). Cytotoxic effect, enzyme inhibition, and in-silico studies of some novel N-substituted sulfonyl amides incorporating 1, 3, 4-oxadiazol structural motif. Molecular Diversity, 1–21. Osmaniye, D., Türkeş, C., Demir, Y., Özkay, Y., Beydemir, Ş., & Kaplancıklı, Z. A. (2022). Design, synthesis, and biological activity of novel dithiocarbamate‐methylsulfonyl hybrids as carbonic anhydrase inhibitors. Archiv der Pharmazie, e2200132–2200145. Askin, S., Tahtaci, H., Türkeş, C., Demir, Y., Ece, A., Çiftçi, G. A., & Beydemir, Ş. (2021). Design, synthesis, characterization, in vitro and in-silico evaluation of novel imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazoles as highly potent acetylcholinesterase and non-classical carbonic anhydrase inhibitors. Bioorganic Chemistry [J], 113, 105009. Sever, B., Türkeş, C., Altıntop, M. D., Demir, Y., AkalınÇiftçi, G., & Beydemir, Ş. (2021). Novel metabolic enzyme inhibitors designed through the molecular hybridization of thiazole and pyrazoline scaffolds. Archiv der Pharmazie [J], 354(12), 2100294.