Motoshi Ichikawa1, Masataka Takeshita1, Susumu Goyama1, Takashi Asai1, Eriko Nitta1, Masahiro Nakagawa1, Masahito Kawazu1, Shigeru Chiba2, Seishi Ogawa2,3,4, Mineo Kurokawa1
1Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan
2Department of Cell Therapy and Transplantation Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan
321st Century Center of Excellence Program, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan
4Core Research for Evolutional Science and Technology, Japan Science and Technology Agency, Saitama, Japan
Tóm tắt
Tóm tắt
Yếu tố phiên mã AML1/RUNX1, được phân lập ban đầu từ sự chuyển vị nhiễm sắc thể t(8;21) trong bệnh bạch cầu người, là cần thiết cho sự phát triển của huyết học đa dòng ở phôi chuột. AML1 điều tiết tiêu cực số lượng tế bào huyết học chưa trưởng thành trong huyết học người lớn, trong khi nó lại cần thiết cho sự trưởng thành của tế bào megakaryocyte và phát triển tế bào lympho. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ cách thức mà AML1 góp phần vào tính tồn tại của tế bào gốc huyết học (HSCs). Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã phân tích chi tiết chức năng HSC trong sự thiếu hụt AML1. Đáng chú ý, số lượng tế bào trong phân khu dân số bên Hoechst 33342 và tế bào c-Kit dương tính trong trạng thái vòng đời G0 đã tăng lên trong tủy xương thiếu hụt AML1, cho thấy sự phong phú của HSC ngủ (quiescent HSCs). Chúng tôi cũng nhận thấy sự gia tăng số lượng HSC trong tủy xương thiếu hụt AML1 thông qua các xét nghiệm cấy ghép tủy xương với độ pha loãng hạn chế. Do đó, số lượng HSC ngủ bị điều tiết tiêu cực bởi AML1, sự mất đi của nó có thể dẫn đến sự tích lũy của bể tế bào gốc bạch cầu trong bệnh bạch cầu liên quan tới AML1. Để xác định các cơ chế thông qua đó sự mất chức năng của AML1 gây ra tiềm năng sinh bạch cầu, chúng tôi tập trung vào protein chimeric AML1-Evi-1, được tạo ra bởi sự chuyển vị t(3;21) và làm rối loạn chức năng bình thường của AML1. Chúng tôi đã đưa AML1-Evi-1 và các đột biến của nó vào tế bào tủy xương chuột và đánh giá sự chuyển hóa tế bào huyết học thông qua các xét nghiệm cấy ghép thuộc địa. Hoạt động chuyển hóa của AML1-Evi-1 bị suy giảm khi bất kỳ miền chức năng chính nào của AML1-Evi-1 bị mất. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của Evi-1 không thể chuyển hóa tế bào tủy xương thiếu AML1, cho thấy rằng hợp nhất giữa AML1 và Evi-1, thay vì việc ức chế AML1 và biểu hiện quá mức Evi-1, là điều cần thiết cho sự sinh bạch cầu của AML1-Evi-1. Thú vị thay, trong số các phân khu tế bào tổ tiên huyết học, AML1-Evi-1 chỉ có thể chuyển hóa các tế bào huyết học chưa được cam kết, chưa trưởng thành, điều này trái ngược với MLL-ENL, một protein chimeric được tạo ra trong bệnh bạch cầu t(11;19). Các tế bào chuyển hóa bởi AML1-Evi-1 cho thấy hồ sơ marker bề mặt khác biệt so với các tế bào được chuyển hóa bởi AML1-MTG8/ETO, một sản phẩm gen bạch cầu khác cũng làm rối loạn chức năng của AML1. Những kết quả này cung cấp một manh mối quý giá về cơ chế khác biệt được xác định bởi phần Evi-1 trong cơ chế sinh bạch cầu của AML1-Evi-1 và vai trò của sự mất đi AML1 trong sự tự tái sinh của tế bào gốc bạch cầu.
