Joanne Siok Liu Lim1,2, Xiang A. Chen2, Onkar Singh2, Yoon Sim Yap3, Raymond Ng3, Nan Soon Wong3, Mabel Wong3, Edmund J.D. Lee1, Balram Chowbay2
1Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore
2Laboratory of Clinical Pharmacology, Division of Medical Sciences, Humphrey Oei Institute of Cancer Research
3Department of Medical Oncology, National Cancer Centre
Tóm tắt
CÁI ĐÃ ĐƯỢC BIẾT VỀ CHỦ ĐỀ NÀY• Tamoxifen được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa hoạt động, 4-hydroxytamoxifen và endoxifen, bởi nhiều enzym cytochrome P450 (CYP) bao gồm CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C9/19, CYP1A2 và CYP2B6.• Nồng độ trong huyết tương của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó có thể bị ảnh hưởng bởi sự biến đổi trong hoạt động của các enzym này.• Mặc dù CYP2D6*4 và *10 đã được chứng minh là ảnh hưởng đến nồng độ endoxifen trong huyết tương ở bệnh nhân người da trắng và Hàn Quốc, nhưng vẫn còn thiếu dữ liệu về di truyền dược lý của CYP2D6 ở các nhóm người Á Đông khác như người Trung Quốc, người Mã Lai và người Ấn Độ.NGHIÊN CỨU NÀY THÊM GÌ?• Phân tích di truyền dược lý của một tập hợp toàn diện các dạng đa hình gen của CYP2D6 (*2, *2A, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *12, *14, *17, *29, *41 và *xN) đã được thực hiện trên ba nhóm dân tộc khác nhau ở châu Á và bệnh nhân ung thư vú với CYP2D6*5 và *10 được tìm thấy là phổ biến cao.• Cả hai dạng đa hình CYP2D6*5 và *10 đều có mối liên hệ đáng kể với nồng độ endoxifen thấp hơn và nồng độ N-desmethyltamoxifen cao hơn, cũng như tỷ lệ chuyển hóa từ N-desmethyltamoxifen sang endoxifen thấp hơn.• Các đa hình gen hiện diện trong CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 không được tìm thấy có liên quan đáng kể đến nồng độ của các chất phân tích trong huyết tương, cho thấy rằng các enzym này có thể đóng vai trò nhỏ hơn trong con đường chuyển hóa tamoxifen so với CYP2D6.MỤC TIÊU Nghiên cứu tác động của các đa hình gen trong CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 đến dược động học của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó ở bệnh nhân ung thư vú người châu Á.PHƯƠNG PHÁP Tổng cộng 165 bệnh nhân ung thư vú châu Á nhận 20 mg tamoxifen hàng ngày và 228 đối tượng châu Á khỏe mạnh (người Trung Quốc, người Mã Lai và người Ấn Độ; n= 76 mỗi nhóm) đã được tuyển chọn. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó đã được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Các đa hình gen của CYP2D6 được genotyped bằng phương pháp INFINITI™ CYP450 2D6I, trong khi các đa hình gen của CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 được xác định qua giải trình tự trực tiếp.KẾT QUẢ Các đa hình gen, CYP2D6*5 và *10, có liên hệ đáng kể với nồng độ endoxifen thấp hơn và nồng độ N-desmethyltamoxifen (NDM) cao hơn. Bệnh nhân mang kiểu gen *1/*1 biểu hiện nồng độ endoxifen cao gấp 2.4 đến 2.6 lần và nồng độ NDM thấp hơn từ 1.9 đến 2.1 lần so với kiểu gen *10/*10 hoặc *5/*10 (P < 0.001). Tương tự, nồng độ endoxifen được tìm thấy cao hơn từ 1.8 đến 2.6 lần ở những người mang kiểu gen *1/*5 hoặc *1/*10 so với *10/*10 và *5/*10 (P≤ 0.001). Mối quan hệ tương tự được quan sát thấy giữa các đa hình gen CYP2D6 và tỷ lệ chuyển hóa của tamoxifen và các chất chuyển hóa của nó. Không có mối liên hệ đáng kể nào được quan sát với các đa hình gen trong CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19.KẾT LUẬN Nghiên cứu hiện tại ở bệnh nhân ung thư vú châu Á cho thấy rằng các kiểu gen CYP2D6*5/*10 và *10/*10 có liên quan đến nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của tamoxifen, endoxifen, thấp hơn đáng kể. Xác định những bệnh nhân như vậy trước khi bắt đầu điều trị có thể hữu ích trong việc tối ưu hóa liệu pháp với tamoxifen. Vai trò của CYP3A5, CYP2C9 và CYP2C19 dường như là nhỏ.
