Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Tác động của sự không ổn định nhiễm sắc thể đến sự tiến triển và kết quả của ung thư đại trực tràng
Tóm tắt
Hiện nay vẫn chưa rõ liệu sự tiến triển bệnh trong ung thư đại trực tràng (CRC), từ dạng sớm đến dạng xâm lấn và di căn, có liên quan đến sự gia tăng dần dần về sự không ổn định di truyền và một lược đồ về các thay đổi số lượng bản sao (CNAs) xảy ra theo thứ tự. Trong công trình này, chúng tôi đặt mục tiêu xác định sự tồn tại của các liên kết như vậy giữa sự tiến triển của CRC và sự không ổn định di truyền, và tìm kiếm các kết nối với kết quả của bệnh nhân. Để đạt được mục tiêu này, chúng tôi đã phân tích một tập hợp gồm 162 trường hợp CRC không ổn định nhiễm sắc thể (CIN) bao gồm 131 khối u nguyên phát được phân bổ đều từ giai đoạn 1 đến 4, 31 khối u di căn và 14 u tuyến bằng phương pháp array-CGH. Hồ sơ CNA đã được thiết lập theo giai đoạn bệnh và so sánh. Chúng tôi cũng đã đặt câu hỏi liệu mức độ không ổn định genom có liên quan đến kết quả bệnh lý ở các khối u CRC giai đoạn 2 và 3 hay không. Hai chỉ số về sự không ổn định nhiễm sắc thể đã được sử dụng: (i) Chỉ số Genomic Toàn cầu (GGI), tương ứng với phần trăm của bộ gen tham gia vào CNA, (ii) số điểm đứt gãy (nbBP). Các khối u ở giai đoạn 1, 2, 3 và 4 không khác nhau đáng kể ở mức độ hồ sơ CNA của chúng, ngăn cản định nghĩa truyền thống về một lược đồ tiến triển dựa trên mức độ không ổn định di truyền ngày càng tăng. Kết hợp GGI và nbBP, chúng tôi đã phân loại hồ sơ genom thành 5 nhóm thể hiện các kiểu không ổn định nhiễm sắc thể khác nhau và xác định hai lớp nguy cơ khối u, cho thấy sự khác biệt mạnh mẽ về kết quả và nguy cơ (RFS: p = 0.012, HR = 3; OS: p < 0.001, HR = 9.7). Trong khi các khối u của nhóm nguy cơ cao được đặc trưng bởi CNAs phân đoạn thường xuyên, các khối u nguy cơ thấp chủ yếu trình bày CNAs của cánh nhiễm sắc thể nguyên vẹn. Tìm kiếm các CNAs có liên quan đến kết quả tiêu cực, chúng tôi phát hiện rằng sự mất mát tại 16p13.3 và 19q13.3 quan sát thấy ở 10% (7/72) các khối u giai đoạn 2–3 cho thấy mối liên hệ mạnh mẽ với tái phát sớm (p < 0.001) và tử vong (p < 0.007, p < 0.016). Cả hai sự kiện đều cho thấy sự đồng xảy ra thường xuyên (p < 1x10-8) và do đó, có thể đánh dấu cho CRC giai đoạn 2–3 dễ bị kết quả tiêu cực. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng sự tiến triển bệnh CRC từ giai đoạn 1 đến giai đoạn 4 không song hành với việc tăng mức độ không ổn định di truyền. Tuy nhiên, chúng gợi ý rằng các khối u CRC giai đoạn 2–3 với sự không ổn định di truyền gia tăng và đặc biệt là các hồ sơ với CNA phân đoạn đại diện cho một phân nhóm khối u hung hãn.
Từ khóa
#ung thư đại trực tràng #sự không ổn định nhiễm sắc thể #sự tiến triển #kết quả bệnh lý #thay đổi số lượng bản saoTài liệu tham khảo
Halazonetis TD, Gorgoulis VG, Bartek J: An oncogene-induced DNA damage model for cancer development. Science. 2008, 319: 1352-1355. 10.1126/science.1140735.
Bartek J, Lukas J, Bartkova J: DNA damage response as an anti-cancer barrier: damage threshold and the concept of “conditional haploinsufficiency. Cell Cycle. 2007, 6: 2344-2347. 10.4161/cc.6.19.4754.
Issa J-P: Colon cancer: it’s CIN or CIMP. Clin Cancer Res. 2008, 14: 5939-5940. 10.1158/1078-0432.CCR-08-1596.
Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjoblom T, Leary RJ, Shen D, Boca SM, Barber T, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Dezso Z, Ustyanksky V, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Karchin R, Wilson PA, Kaminker JS, Zhang Z, Croshaw R, Willis J, Dawson D, Shipitsin M, Willson JK, Sukumar S, Polyak K, Park BH, Pethiyagoda CL, Pant PV, Ballinger DG, Sparks AB, Hartigan J, Smith DR, Suh E, Papadopoulos N, Buckhaults P, Markowitz SD, Parmigiani G, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B: The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science. 2007, 318: 1108-1113. 10.1126/science.1145720.
Markowitz SD, Bertagnolli MM: Molecular origins of cancer: molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med. 2009, 361: 2449-2460. 10.1056/NEJMra0804588.
Pillaire M-J, Selves J, Gordien K, Gouraud P-A, Gentil C, Danjoux M, Do C, Negre V, Bieth A, Guimbaud R, Trouche D, Pasero P, Méchali M, Hoffmann J-S, Cazaux C: A “DNA replication” signature of progression and negative outcome in colorectal cancer. Oncogene. 2010, 29: 876-887. 10.1038/onc.2009.378.
Diep CB, Kleivi K, Ribeiro FR, Teixeira MR, Lindgjærde OC, Lothe RA: The order of genetic events associated with colorectal cancer progression inferred from meta-analysis of copy number changes. Genes Chromosom Cancer. 2006, 45: 31-41. 10.1002/gcc.20261.
Sheffer M, Bacolod MD, Zuk O, Giardina SF, Pincas H, Barany F, Paty PB, Gerald WL, Notterman DA, Domany E: Association of survival and disease progression with chromosomal instability: a genomic exploration of colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 106: 7131-7136. 10.1073/pnas.0902232106.
Bass AJ, Lawrence MS, Brace LE, Ramos AH, Drier Y, Cibulskis K, Sougnez C, Voet D, Saksena G, Sivachenko A, Jing R, Parkin M, Pugh T, Verhaak RG, Stransky N, Boutin AT, Barretina J, Solit DB, Vakiani E, Shao W, Mishina Y, Warmuth M, Jimenez J, Chiang DY, Signoretti S, Kaelin WG, Spardy N, Hahn WC, Hoshida Y, Ogino S, Depinho RA, Chin L, Garraway LA, Fuchs CS, Baselga J, Tabernero J, Gabriel S, Lander ES, Getz G, Meyerson M: Genomic sequencing of colorectal adenocarcinomas identifies a recurrent VTI1A-TCF7L2 fusion. Nat Genet. 2011, 43: 964-968. 10.1038/ng.936.
Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990, 61: 759-767. 10.1016/0092-8674(90)90186-I.
Carvalho B, Postma C, Mongera S, Hopmans E, Diskin S, van de Wiel MA, van Criekinge W, Thas O, Matthäi A, Cuesta MA, Terhaar sive Droste JS, Craanen M, Schröck E, Ylstra B, Meijer GA: Multiple putative oncogenes at the chromosome 20q amplicon contribute to colorectal adenoma to carcinoma progression. Gut. 2009, 58: 79-89. 10.1136/gut.2007.143065.
Orsetti B, Nugoli M, Cervera N, Lasorsa L, Chuchana P, Rouge C, Ursule L, Nguyen C, Bibeau F, Rodriguez C, Theillet C: Genetic profiling of chromosome 1 in breast cancer: mapping of regions of gains and losses and identification of candidate genes on 1q. Br J Cancer. 2006, 95: 1439-1447. 10.1038/sj.bjc.6603433.
Postma C, Koopman M, Buffart TE, Eijk PP, Carvalho B, Peters GJ, Ylstra B, van Krieken JH, Punt CJA, Meijer GA: DNA copy number profiles of primary tumors as predictors of response to chemotherapy in advanced colorectal cancer. Ann Oncol. 2009, 20: 1048-1056. 10.1093/annonc/mdn738.
O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY: Colon cancer survival rates with the new American joint committee on cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst. 2004, 96: 1420-1425. 10.1093/jnci/djh275.
Kurashina K, Yamashita Y, Ueno T, Koinuma K, Ohashi J, Horie H, Miyakura Y, Hamada T, Haruta H, Hatanaka H, Soda M, Choi YL, Takada S, Yasuda Y, Nagai H, Mano H: Chromosome copy number analysis in screening for prognosis-related genomic regions in colorectal carcinoma. Cancer Sci. 2008, 99: 1835-1840. 10.1111/j.1349-7006.2008.00881.x.
Brosens RP, Haan JC, Carvalho B, Rustenburg F, Grabsch H, Quirke P, Engel AF, Cuesta MA, Maughan N, Flens M, Meijer GA, Ylstra B: Candidate driver genes in focal chromosomal aberrations of stage II colon cancer. J Pathol. 2010, 221: 411-424.
Poulogiannis G, Ichimura K, Hamoudi RA, Luo F, Leung SY, Yuen ST, Harrison DJ, Wyllie AH, Arends MJ: Prognostic relevance of DNA copy number changes in colorectal cancer. J Pathol. 2010, 220: 338-347. 10.1002/path.2640.
Brosens RPM, Belt EJTH, Haan JC, Buffart TE, Carvalho B, Grabsch H, Quirke P, Cuesta MA, Engel AF, Ylstra B, Meijer GA: Deletion of chromosome 4q predicts outcome in stage II colon cancer patients. Anal Cell Pathol. 2010, 33: 95-104.
Meijer GA, Hermsen MA, Baak JP, van Diest PJ, Meuwissen SG, Beliën JA, Hoovers JM, Joenje H, Snijders PJ, Walboomers JM: Progression from colorectal adenoma to carcinoma is associated with non-random chromosomal gains as detected by comparative genomic hybridisation. J Clin Pathol. 1998, 51: 901-909. 10.1136/jcp.51.12.901.
Nakao M, Kawauchi S, Furuya T, Uchiyama T, Adachi J, Okada T, Ikemoto K, Oga A, Sasaki K: Identification of DNA copy number aberrations associated with metastases of colorectal cancer using array CGH profiles. Cancer Genet Cytogenet. 2009, 188: 70-76. 10.1016/j.cancergencyto.2008.09.013.
Trautmann K, Terdiman JP, French AJ, Roydasgupta R, Sein N, Kakar S, Fridlyand J, Snijders AM, Albertson DG, Thibodeau SN, Waldman FM: Chromosomal instability in microsatellite-unstable and stable colon cancer. Clin Cancer Res. 2006, 12: 6379-6385. 10.1158/1078-0432.CCR-06-1248.
Mehta KR, Nakao K, Zuraek MB, Ruan DT, Bergsland EK, Venook AP, Moore DH, Tokuyasu TA, Jain AN, Warren RS, Terdiman JP, Waldman FM: Fractional genomic alteration detected by array-based comparative genomic hybridization independently predicts survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2005, 11: 1791-1797. 10.1158/1078-0432.CCR-04-1418.
Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Michels E, Mosseri V, Ribeiro A, Lequin D, Vermeulen J, Couturier J, Peuchmaur M, Valent A, Plantaz D, Rubie H, Valteau-Couanet D, Thomas C, Combaret V, Rousseau R, Eggert A, Michon J, Speleman F, Delattre O: Overall genomic pattern is a predictor of outcome in neuroblastoma. J Clin Oncol. 2009, 27: 1026-1033. 10.1200/JCO.2008.16.0630.
Satoh S, Daigo Y, Furukawa Y, Kato T, Miwa N, Nishiwaki T, Kawasoe T, Ishiguro H, Fujita M, Tokino T, Sasaki Y, Imaoka S, Murata M, Shimano T, Yamaoka Y, Nakamura Y: AXIN1 mutations in hepatocellular carcinomas, and growth suppression in cancer cells by virus-mediated transfer of AXIN1. Nat Genet. 2000, 24: 245-250. 10.1038/73448.
Segditsas S, Tomlinson I: Colorectal cancer and genetic alterations in the Wnt pathway. Oncogene. 2006, 25: 7531-7537. 10.1038/sj.onc.1210059.
Nehls O, Okech T, Hsieh C-J, Enzinger T, Sarbia M, Borchard F, Gruenagel H-H, Gaco V, Hass HG, Arkenau HT, Hartmann JT, Porschen R, Gregor M, Klump B: Studies on p53, BAX and Bcl-2 protein expression and microsatellite instability in stage III (UICC) colon cancer treated by adjuvant chemotherapy: major prognostic impact of proapoptotic BAX. Br J Cancer. 2007, 96: 1409-1418.
Miyabe I, Kunkel TA, Carr AM: The major roles of DNA polymerases epsilon and delta at the eukaryotic replication fork are evolutionarily conserved. PLoS Genet. 2011, 7: e1002407-10.1371/journal.pgen.1002407.
The pre-publication history for this paper can be accessed here:http://www.biomedcentral.com/1471-2407/14/121/prepub