Tác động của sự tái cấu trúc tế bào NK và phân loại HLA-C của người nhận đến kết quả lâm sàng sau ghép máu cuống rốn giảm cường độ: Kết quả của một nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn II tiềm năng từ phía Hiệp hội Ghép Tủy Xương Pháp và Liệu Pháp Tế Bào (SFGM-TC) và Eurocord

Blood - Tập 126 - Trang 4393 - 2015
Stephanie Nguyen1, Laetitia Souchet1, Abla Achour1, Stéphane Vigouroux2, Patrice Chevallier3, Sabine Furst4, Anne Sirvent5, Jacques-Olivier Bay6, Gerard Socie7, Patrice Ceballos8, Anne Huynh9, Jérôme Cornillon10, Sylvie Francois11, Faezeh Legrand12, Ibrahim Yakoub-Agha13, Gerard Michel14, Natacha Maillard15, Genevieve Margueritte16, Sébastien Maury17, Madalina Uzunov18
1Pitie Salpetriere Hospital, paris, France
2Department of Hematology, University Hospital of Bordeaux, Bordeaux, France
3Department of hematology, Nantes University Hospital, Nantes, France
4Department of Hematology, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.
5Hopital de l'Archet I, Montpellier, France
6Department of Hematology, Service d'Hematologie Clinique et de Therapie Cellulaire, CHU, Universite d'Auvergne, EA7283, CIC501, Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France
7St-Louis Hospital, Paris, France
8Département d’Hématologie Clinique, CHU Lapeyronie, Montpellier, France
9Institut Universitaire du cancer, Oncopole IUCT, Toulouse, France
10Department of Hematology, Saint-Etienne University Hospital, Saint-Etienne, France
11CHU ANGERS, ANGERS, FRANCE
12CHU, Nice, France
13Maladies du Sang, UAM Allogreffes de CSH - EA2686, Lille, France
14Timone Enfants Hospital and Aix-Marseille University, Department of Pediatric Hematology and Oncology, Marseille, France
15Bone Marrow Transplant Unit Clinical Hematology, Hopital La Miletrie, Poitiers, France
16CHU Montpellier, Montpellier, France
17Hopital Henri Mondor, Creteil, France
18Hematology Department, Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France

Tóm tắt

Tóm tắt Bối cảnh: Ghép máu cuống rốn không liên quan (UCBT) sau chương trình giảm cường độ điều trị (RIC) đã mở rộng việc sử dụng UCB cho bệnh nhân cao tuổi và không đủ sức khỏe mà không có người hiến tặng mang gen HLA giống nhau. Sự không tương thích KIR giữa người hiến tặng và người nhận có thể thúc đẩy hoạt động miễn dịch tế bào T tự nhiên (NK) sau UCBT ở bệnh nhân AML (Wilhemze et al, 2009), mặc dù đã có các kết quả mâu thuẫn (Brunstein et al, 2009). Chúng tôi đã báo cáo trước đó về kết quả của sự tái cấu trúc tế bào NK sinh học sau RIC-UCBT trong một thử nghiệm đa trung tâm giai đoạn II tiềm năng tại Pháp (Rio et al, 2015). Chúng tôi đã chỉ ra rằng tế bào NK được sinh ra từ RIC-UCBT thể hiện các đặc điểm của sự chưa trưởng thành tạm thời và kích hoạt ổn định, tương quan với khả năng cao để sản xuất IFN-γ và phục hồi nhanh chóng khả năng vừa sản xuất TNF-α vừa giải phóng granules (Souchet et al, ASH 2013). Mục tiêu của nghiên cứu hiện tại là phân tích tác động của sự không tương thích KIR và sự tái cấu trúc tế bào NK đến tình trạng sống sót toàn bộ (OS), thời gian sống không tái phát (DFS) và tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị (TRM) sau RIC-UCBT trong một thử nghiệm tiềm năng. Phương pháp và vật liệu: Seventy-six patients with a de novo or secondary AML in complete remission were enrolled in 23 centers from Oct. 2007 to Sept. 2009. Mẫu máu ngoại vi đã được thu thập trong năm đầu tiên sau UCBT nhằm thực hiện nghiên cứu kiểu hình và chức năng của tế bào NK một cách toàn diện. Mẫu DNA cũng được thu thập từ người nhận và máu cuống để thực hiện phân loại gen KIR và HLA-C. Dữ liệu sinh học NK có sẵn tại M1 cho 54 bệnh nhân. Các thụ thể Killer-Immunoglobin (KIR) ức chế KIR2DL1, và KIR2DL2/3 kết hợp với các ligand KIR C2 và C1 tương ứng, dẫn đến việc ức chế lysis do tế bào NK trung gian. Người nhận và UCB được phân loại thành gia đình C1 hoặc C2 dựa trên phân loại HLA-C của họ (C1-C1, C1-C2 hoặc C2-C2). Kết quả: Trong số 54 bệnh nhân, đã xảy ra 35 biến cố (tái phát hoặc TRM). Thời gian sống trung bình (EFS) và OS lần lượt là 13.2 và 18.3 tháng. Những người nhận C2-C2 có EFS và OS xấu hơn đáng kể so với C1-C1 hoặc C1-C2 (EFS trung bình C2-C2=3.8 tháng so với 15.1 tháng cho C1-x; p=0.002); OS trung bình C2-C2 3.8 tháng so với 29.9 tháng cho C1-x; HR=6.12, IC95% [2.069; 18.113], p=0.001). Mức độ nhuộm nội bào cao của CD107a, phản ánh khả năng giải phóng granules của NK với mục tiêu K562 âm HLA, tương quan với OS tốt hơn. Biểu hiện CD107a được chia thành 2 nhóm tại trung vị (=51%). OS trung bình của CD107 (0-50%) là 12.8 tháng so với 20.9 tháng cho CD107a (51-66); p=0.029. Nguy cơ tái phát tăng cao ở người nhận C2-C2 (HR=5.04 (IC 95% [1.23; 20.56], p=0.02). Mức biểu hiện thấp của CD16 (HR=0.97, IC95% [0.937; 0.999], p=0.043), biểu hiện cao của HLA-DR (HR=1.08, IC95% [1.031; 1.123], p=8e-04) trên tế bào NK, và người nhận C2-C2 (HR=9.44, IC95% [1.311; 67.882], p=0.026) đã làm tăng đáng kể nguy cơ TRM. Thụ thể KIR2DL1 ức chế liên kết với các ligand C2. Đáng chú ý, KIR2DL1 đã giảm đáng kể trên các tế bào NK của người nhận C2-C2 tại M1, so với tế bào NK của người nhận C1-x. Ngược lại, KIR2DL2/3 và KIR3DL1 phục hồi nhanh, cho thấy một sự biểu hiện theo chuỗi của các KIR. Vì sự tương tác giữa các KIR ức chế và ligand của chúng là rất cần thiết để tế bào NK có thể hoạt động (quá trình "giấy phép"), chúng tôi có thể giả thuyết rằng việc biểu hiện yếu hơn của KIR2DL1 trên các tế bào NK C2-C2 làm thay đổi quá trình cấp phép, khiến các tế bào NK không nhạy cảm. Kết luận: Người nhận C2-C2 có sự tương quan với kết quả xấu hơn (EFS, OS, tái phát, TRM) sau RIC-UCBT trong một thử nghiệm tiềm năng cho bệnh nhân AML. Khả năng giải phóng yếu và biểu hiện thấp của CD16 có liên quan đến OS xấu hơn và gia tăng TRM tương ứng. Những đặc điểm này có thể phản ánh sự thay đổi trong quá trình cấp phép tế bào NK và có thể ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng sau UCBT. Các công bố Không có xung đột lợi ích liên quan nào cần tuyên bố.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 126

4393

Thông tin tác giả