Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Xác định các con đường tín hiệu gây ung thư liên quan đến sự rối loạn chuyển hóa dị hình trong các thể loại ung thư dạ dày
Tóm tắt
Rối loạn chuyển hóa đã được xác định là những đặc điểm nội tại của tế bào ung thư. Việc nghiên cứu các quá trình chuyển hóa bị thay đổi, trong bối cảnh các con đường tín hiệu gây ung thư liên quan, được kỳ vọng sẽ mở ra hướng phát triển các liệu pháp điều trị ung thư hướng đích. Gần đây, chúng tôi đã phát hiện sự phong phú của chuyển hóa glucose và glutamine trong một tập hợp các khối u dạ dày phân loại ruột, ở mức độ biểu hiện của các gen, bộ gen và sự xuất hiện của các chất chuyển hóa. Ngược lại, sự vận chuyển glucose, glucan và chuyển hóa axit béo đã được làm phong phú trong một tập hợp các khối u dạ dày thể loại khuếch tán. Trong nghiên cứu hiện tại, cùng với chuyển hóa glucose, các con đường mTOR, HSP90, MYC, E2F, P53 và proteasome đã được tìm thấy phong phú trong một tập hợp các khối u dạ dày thể loại ruột và một phần của khối u dạ dày thể loại MSI. Ngược lại, cùng với chuyển hóa axit béo, con đường gây ung thư KRAS cũng đã được làm phong phú trong một tập hợp các khối u GS trong số các khối u dạ dày thể loại khuếch tán. Do đó, các con đường tín hiệu gây ung thư liên quan đến hai thực thể chuyển hóa tái cấu trúc khác nhau, diễn ra khác nhau giữa các thể loại ung thư dạ dày chính đã được xác định. Những con đường này dường như là các mục tiêu tiềm năng để có thể nhắm vào những thể loại ung thư dạ dày khác nhau một cách đặc hiệu. Các phân tích genomic tích hợp thăm dò tiết lộ rằng các chất ức chế HSP90, các chất ức chế AKT/mTOR và các chất ức chế chu kỳ tế bào có thể là những tác nhân tiềm năng để nhắm vào các khối u dạ dày với chuyển hóa glucose tái cấu trúc, và các chất ức chế MEK/MAPK có thể là ứng cử viên thuốc phù hợp để nhắm vào các khối u thể loại khuếch tán với chuyển hóa axit béo rối loạn. Quan sát này sẽ mở ra con đường cho việc sử dụng có chọn lọc và nhắm vào các chất điều chỉnh con đường tín hiệu cho các liệu pháp điều trị ung thư dạ dày nhắm mục tiêu và phân loại.
Từ khóa
#rối loạn chuyển hóa #ung thư dạ dày #con đường tín hiệu gây ung thư #điều trị nhắm mục tiêu #chuyển hóa glucoseTài liệu tham khảo
Rawla P, Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol. 2019;14(1):26–38.
Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309–14.
Broecker-Preuss M, Becher-Boveleth N, Bockisch A, Dührsen U, Müller S. Regulation of glucose uptake in lymphoma cell lines by c-MYC- and PI3K-dependent signaling pathways and impact of glycolytic pathways on cell viability. J Transl Med. 2017;15(1):158.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–74.
Lu J, Tan M, Cai Q. The Warburg effect in tumor progression: mitochondrial oxidative metabolism as an anti-metastasis mechanism. Cancer Lett. 2015;356(2):156–64.
Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Regulation of cancer cell metabolism. Nat Rev Cancer. 2011;11(2):85–95.
Westin JR. Status of PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitors in lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(5):335–42.
Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31–49.
Barrett T, Wilhite SE, Ledoux P, Evangelista C, Kim IF, Tomashevsky M, et al. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets–update. Nucleic Acids Res. 2013;41:991–5.
Wilson CL, Miller CJ. Simpleaffy: a BioConductor package for affymetrix quality control and data analysis. Bioinformatics. 2005;21(18):3683–5.
Cheadle C, Vawter MP, Freed WJ, Becker KG. Analysis of microarray data using Z score transformation. J Mol Diagn. 2003;5(2):73–81.
Li C, Wong WH. DNA-Chip Analyzer (dChip). In: Parmigiani G, Garrett ES, Irizarry RA, Zeger SL, editors. The Analysis of Gene Expression Data: Methods and Software [Internet]. New York, NY: Springer; 2003 p. 120–41. (Statistics for Biology and Health). Available from: https://doi.org/10.1007/0-387-21679-0_5.
Balakrishnan K, Ganesan K. Occurrence of differing metabolic dysregulations, a glucose driven and another fatty acid centric in gastric cancer subtypes. Funct Integr Genomics. 2020;20(6):813–24.
Yang W, Soares J, Greninger P, Edelman EJ, Lightfoot H, Forbes S, et al. Genomics of drug sensitivity in cancer (GDSC): a resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells. Nucleic Acids Res. 2013;41:D955-961.
Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202–9.
Bensinger SJ, Christofk HR. New aspects of the Warburg effect in cancer cell biology. Semin Cell Dev Biol. 2012;23(4):352–61.
Hong SY, Yu F-X, Luo Y, Hagen T. Oncogenic activation of the PI3K/Akt pathway promotes cellular glucose uptake by downregulating the expression of thioredoxin-interacting protein. Cell Signal. 2016;28(5):377–83.
Makinoshima H, Takita M, Saruwatari K, Umemura S, Obata Y, Ishii G, et al. Signaling through the Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) axis is responsible for aerobic glycolysis mediated by glucose transporter in epidermal growth Factor Receptor (EGFR)-mutated Lung Adenocarcinoma. J Biol Chem. 2015;290(28):17495–504.
Zhang X, Ai Z, Chen J, Yi J, Liu Z, Zhao H, et al. Glycometabolic adaptation mediates the insensitivity of drug-resistant K562/ADM leukaemia cells to adriamycin via the AKT-mTOR/c-Myc signalling pathway. Mol Med Rep. 2017;15(4):1869–76.
Cully M, You H, Levine AJ, Mak TW. Beyond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis. Nat Rev Cancer. 2006;6(3):184–92.
Shroff EH, Eberlin LS, Dang VM, Gouw AM, Gabay M, Adam SJ, et al. MYC oncogene overexpression drives renal cell carcinoma in a mouse model through glutamine metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(21):6539–44.
Weber H, Valbuena JR, Barbhuiya MA, Stein S, Kunkel H, García P, et al. Small molecule inhibitor screening identifified HSP90 inhibitor 17-AAG as potential therapeutic agent for gallbladder cancer. Oncotarget. 2017;8(16):26169–84.
Singh A, Ruiz C, Bhalla K, Haley JA, Li QKAcquaah-Mensah G, et al. De novo lipogenesis represents a therapeutic target in mutant Kras non-small cell lung cancer. FASEB J. 2018;32:7018–27.
Gouw AM, Eberlin LS, Margulis K, Sullivan DK, Toal GG, Tong L, et al. Oncogene KRAS activates fatty acid synthase, resulting in specific ERK and lipid signatures associated with lung adenocarcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(17):4300–5.
Kamphorst JJ, Cross JR, Fan J, de Stanchina E, Mathew R, White EP, et al. Hypoxic and Ras-transformed cells support growth by scavenging unsaturated fatty acids from lysophospholipids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(22):8882–7.
Tsujino I, Nakanishi Y, Hiranuma H, Shimizu T, Hirotani Y, Ohni S, et al. Increased phosphorylation of ERK1/2 is associated with worse chemotherapeutic outcome and a poor prognosis in advanced lung adenocarcinoma. Med Mol Morphol. 2016;49(2):98–109.
Yamakawa K, Yokohira M, Nakano Y, Kishi S, Kanie S, Imaida K. Activation of MEK1/2-ERK1/2 signaling during NNK-induced lung carcinogenesis in female A/J mice. Cancer Med. 2016;5(5):903–13.
Weinberg F, Hamanaka R, Wheaton WW, Weinberg S, Joseph J, Lopez M, et al. Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(19):8788–93.
Funes JM, Quintero M, Henderson S, Martinez D, Qureshi U, Westwood C, et al. Transformation of human mesenchymal stem cells increases their dependency on oxidative phosphorylation for energy production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(15):6223–8.
Garcia-Pelaez J, Barbosa-Matos R, Gullo I, Carneiro F, Oliveira C. Histological and mutational profile of diffuse gastric cancer: current knowledge and future challenges. Mol Oncol. 2021;15:2841–67.
Wang K, Yuen ST, Xu J, Lee SP, Yan HHN, Shi ST, et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nat Genet. 2014;46(6):573–82.
Kakiuchi M, Nishizawa T, Ueda H, Gotoh K, Tanaka A, Hayashi A, et al. Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma. Nat Genet. 2014;46(6):583–7.
Ge S, Xia X, Ding C, Zhen B, Zhou Q, Feng J, et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nat Commun. 2018;9(1):1012.
Till JE, Yoon C, Kim B-J, Roby K, Addai P, Jonokuchi E, et al. Oncogenic KRAS and p53 loss drive gastric tumorigenesis in mice that can be attenuated by e-cadherin expression. Cancer Res. 2017;77(19):5349–59.
Graziano F, Humar B, Guilford P. The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice. Ann Oncol. 2003;14(12):1705–13.