Xác định Chất Ức Chế Mới của PI3Kα Chống Ung Thư Dạ Dày: Phân Tích Dựa Trên QSAR, Mô Phỏng Molecular Docking và Động lực học Phân Tử

Applied Biochemistry and Biotechnology - 2024
Fang Yuan1,2, Ting Li3, Xinjie Xu4, Ting Chen2,1, Zhiqun Cao2,1
1The First Department of Digestion, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan City, China
2First Clinical College of Shandong, University of Traditional Chinese Medicine, Jinan City, China
3Department of the Cancer Center, Shandong Provincial Third Hospital, Shandong University, Jinan City, China
4TCM Department, Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University, No. 366 Taishan Street, Taian, 271000, China

Tóm tắt

Ung thư dạ dày (GC) là một khối u ác tính có tần suất và tỷ lệ tử vong toàn cầu xếp thứ năm và thứ tư, tương ứng. Tuy nhiên, bệnh nhân GC vẫn có tiên lượng kém mặc dù có hiệu quả của các phương pháp hóa trị và phẫu thuật nâng cao hơn. Gen bị đột biến thường xuyên nhì trong GC là PI3Kalpha, là một oncogene đã được xác nhận, gây ra tín hiệu PI3K/AKT/mTOR bất thường, dẫn đến việc tăng cường chuyển dịch, sinh sản và sống còn, và bị đột biến ở 7-25% bệnh nhân GC. Protein PI3Kalpha đã được nhắm đến trong nghiên cứu này bằng cách sử dụng học máy (ML), docking phân tử và mô phỏng. Tổng cộng có 9214 phân tử từ cơ sở dữ liệu DrugBank được chọn cho việc sàng lọc đầu tiên. Một tập hợp đào tạo cho 6770 hợp chất thử nghiệm chống lại PI3Kalpha đã được đánh giá để tạo ra một mô hình học máy dựa trên mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính định lượng bằng cách sử dụng năm thuật toán phân loại khác nhau: rừng ngẫu nhiên, cây ngẫu nhiên, cây J48 đã cắt tỉa, gốc quyết định, và REPTree. Hơn nữa, đã xem xét đến trình phân loại rừng ngẫu nhiên cho việc sàng lọc dựa trên chỉ số hiệu suất của nó (thống kê Kappa, ROC, và MCC). Tổng cộng, 1539 trên 9214 hợp chất từ DrugBank được dự đoán là có hoạt tính. Sau đó, ba bộ lọc dược lý, quy tắc Lipinski, bộ lọc Ghose và quy tắc Veber, đã được áp dụng để kiểm tra các đặc tính giống như thuốc của các hợp chất đã được sàng lọc. Hai mươi sáu trong số 1593 hợp chất cho thấy đặc tính giống như thuốc xuất sắc và đã được xem xét thêm cho docking phân tử. Sau đó, hai hợp chất đã được sàng lọc là hit vì chúng sở hữu vị trí dock phân tử với năng lượng liên kết thấp nhất và hồ sơ liên kết xuất sắc. Độ ổn định liên kết của các hợp chất đã chọn được đánh giá thêm thông qua các mô phỏng động lực học phân tử lên tới 100 ns. Hơn nữa, hợp chất 1-(3-(2,4-dimethylthiazol-5-YL)-4-oxo-2,4-dihydroindeno[1,2-C]pyrazol-5-YL)-3-(4-methylpiperazin-1-YL) urea đã được chọn là một hit tiềm năng trong quá trình sàng lọc cuối cùng bằng cách phân tích một số tham số, bao gồm Rg, RMSD, RMSF, liên kết H và hồ sơ SASA. Do đó, chúng tôi kết luận rằng hợp chất 1-(3-(2, 4-dimethylthiazol-5-YL)-4-oxo-2,4-dihydroindeno[1,2-C]pyrazol-5-YL)-3-(4-methylpiperazin-1-YL) urea có tiềm năng ức chế hiệu quả đối với protein PI3Kalpha và có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc hiệu quả chống lại GC.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Iwu, C. D., & Iwu-Jaja, C. J. (2023). Gastric cancer epidemiology: Current trend and future direction. Hygiene, 3, 256–268. Ma, X., et al. (2023). Upregulation of PIK3IP1 monitors the anti-cancer activity of PI3Kα inhibitors in gastric cancer cells. Biochemical Parmacology, 207, 115380. Arcaro, A., & Guerreiro, A. S. (2007). The phosphoinositide 3-kinase pathway in human cancer: Genetic alterations and therapeutic implications. Curr Genomics, 8, 271–306. Baghery, S., Khorasani, A., et al. (2021). The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in gastric cancer; from oncogenic variations to the possibilities for pharmacologic interventions. European Journal of Pharmacology, 898, 173983. Vincent, E. E., et al. (2011). Akt phosphorylation on Thr308 but not on Ser473 correlates with akt protein kinase activity in human non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer, 104, 1755–1761. Inoki, K., Li, Y., Zhu, T., Wu, J., & Guan, K. L. (2002). TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nature Cell Biology, 4, 648–657. Wang, C., et al. (2015). 4EBP1/eIF4E and p70S6K/RPS6 axes play critical and distinct roles in hepatocarcinogenesis driven by AKT and N-Ras protooncogenes. Hepatology, 61, 200–213. He, Y., et al. (2021). Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther, 6, 425. Riquelme, I., et al. (2016). The Gene expression status of the PI3K/AKT/mTOR pathway in gastric Cancer tissues and cell lines. Pathology Oncology Research : Por, 22, 797–805. Nand, M., Maiti, P., Joshi, T., Chandra, et al. (2020). Virtual screening of anti-HIV1 compounds against SARS-CoV-2: Machine learning modeling, chemoinformatics and molecular dynamics simulation based analysis. Scientific Reports, 10, 20397. Nand, M., Maiti, P., Chandra, S., & Pande, V. (2018). Screening of Alk targeted Anti-lung Cancer inhibitors: An in Silico Exploration from Natural Domain. Int J Recent Sci Res, 9(1), 22925–22928. Nand, M., Maiti, P., Pant, R., Kumari, M., Chandra, S., & Pande, V. (2017). Virtual screening of natural compounds as inhibitors of EGFR 696–1022 T790M associated with non-small cell lung cancer. Bioinformation, 12(6), 311–317. Nand, M., Maiti, P., Pande, V., & Chandra, S. (2016). Predictive model assisted in silico screening of anti-lung cancer activity of compounds from lichen source. Int J Recent Sci Res, 7(4), 10370–10373. Maiti, P., Nand, M., Joshi, T., Ramakrishnan, M. A. (2020). Identification of luteolin – 7-glucoside and epicatechin gallate from Vernonia cinerea, as novel EGFR L858R kinase inhibitors against lung cancer: Docking and simulation-based study. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 1–10. Sharma, P., Joshi, T., Joshi, T., Mathpal, S. (2021). In silico screening of natural compounds to inhibit interaction of human ACE2 receptor and spike protein of SARS-CoV-2 for the prevention of COVID-19. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. Maiti, P., Sharma, P., Nand, M., Bhatt, I. D., et al. (2022). Integrated machine learning and chemoinformatics-based screening of mycotic compounds against kinesin spindle protein Eg5 for lung cancer therapy. Molecules, 27, 1639. Gaulton, A., et al. (2012). ChEMBL: A large-scale bioactivity database for drug discovery. Nucleic Acids Research, 40, D1100–D1107. Wishart, D. S., et al. (2018). DrugBank 5.0: A major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Research, 46, D1074–D1082. Yap, C. (2011). PaDEL-descriptor: An open source software to calculate molecular descriptors and fingerprints - yap – 2011. Journal of Computational Chemistry - Wiley Online Library, 32, 1466–1476. Frank, E., Hall, M., Trigg, L., Holmes, G., & Witten, I. H. (2004). Data mining in bioinformatics using Weka. Bioinformatics, 20, 2479–2481. Steinbeck, C., et al. (2003). The Chemistry Development Kit (CDK): An open-source Java library for chemo- and bioinformatics. Journal of Chemical Information and Computer Sciences, 43, 493–500. Geete, A., Damre, M., & Kokkula, A. Drug Likeness Tool (DruLiTo) Chemistry Development Kit (CDK), Department of Pharmacoinformatics, NIPER, Mohali, 1, 1–7. Hou, Y., et al. (2022). Discovery of novel phosphoinositide-3-kinase α inhibitors with high selectivity, excellent bioavailability, and long-acting efficacy for gastric cancer. Journal of Medicinal Chemistry 65, 9873–9892. Abraham, M. J., et al. (2015). GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX, 1–2, 19–25. Vanommeslaeghe, K., et al. (2010). CHARMM General Force Field (CGenFF): A force field for drug-like molecules compatible with the CHARMM all-atom additive biological force fields. Journal of Computational Chemistry, 31, 671–690. Maheshwari, S., et al. (2017). Kinetic and structural analyses reveal residues in phosphoinositide 3-kinase α that are critical for catalysis and substrate recognition. The Journal of Biological Chemistry, 292, 13541. Gabelli, S., et al. (2010). Structural effects of oncogenic PI3Kα mutations. Current Topics in Microbiology and Immunology, 347, 43–53. Maiti, P. (2023). Potent multi-target natural inhibitors against SARS-CoV-2 from medicinal plants of the Himalaya: A discovery from hybrid machine learning, chemoinformatics, and simulation assisted screening. Journal of Biomolecular Structure & Dynamics 1–14. Matsuoka, T., & Yashiro, M. (2014). The role of PI3K/Akt/mTOR signaling in gastric carcinoma. Cancers (Basel), 6, 1441–1463. Berman, H. M., et al. (2000). The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 28, 235–242. Ew, Y. (2004). Synthesis and evaluation of indenopyrazoles as cyclin-dependent kinase inhibitors. Part 4: Heterocycles at C3. Bioorganic & medicinal chemistry letters 14. Joshi, T., et al. (2022). Computational investigation of drug bank compounds against 3 C-like protease (3CLpro) of SARS-CoV-2 using deep learning and molecular dynamics simulation. Mol Divers, 26, 2243–2256. Maiti, P., Nand, M., Joshi, H., & Chandra, S. (2016). Molecular docking analysis and screening of plant compounds against lung cancer target EGFR T790M mutant. International Journal of Computational Bioinformatics and in Silico Modeling, 5(2), 787–792. Mathpal, S., Joshi, T., Sharma, P., Maiti, P., & Nand, M. (2024). ChandraS., In silico screening of chalcone derivatives as promising EGFR-TK inhibitors for the clinical treatment of cancer, 3 Biotech, 14:18.
Thông tin
Thông tin xuất bản

Applied Biochemistry and Biotechnology

Thông tin tác giả